这里，我要讲一讲，在瑞典早期前列腺素研究背景及我参加的临床研究的近期发展。

1945年，我参加卡洛林斯卡学院生理学学会会议时，主持签发会议录的冯 · 欧拉（Von Euler）博士问我，对研究山羊精囊腺中的少量脂质提取物是否感兴趣。我同意了，从此开始了前列腺素的研究。

1930年，纽约哥伦比亚大学的库兹洛克（Kurzrok）及里伯（Lieb）报道了他们在给妇女作人工授精时，有时遇到子宫强烈的收缩，有时则遇到松弛，观察到人精液中含有某种生物活性化合物。

1933年，英国药理学家高尔德伯勒特（Goldblat）报道人类精液含有一种降低血压和兴奋平滑肌的因子。

大约同时，冯 · 欧拉对他在几年前发现的一种肽类化合物P在各器官中的存在进行全面研究时，发现猴、山羊、绵羊的精液和前列腺或精囊腺的提取物中有一种强力降血压并兴奋平滑肌的因子。欧拉证明这种因子是脂溶性的，而与化合物P不同，他将该因子定名为前列腺素。

那时，我刚带回来的克雷格（Lyman Craig）博士发明的反流萃取机，对萃取工作很是理想。我们把粗提取物提纯了500倍。最活性的成分是由不含氮的不饱和的羟基酸组成的。然而，1948年由于我被任命隆德大学生理化学部主任而中断了数年。

这是瑞典生物化学科学的幸运时期（1948），在前首相艾仑德的倡议下，为在瑞典各个大学的基础生物医学研究调集了庞大的人力物力。同时，瑞典医学研究会也创始了。另一个条件是美国的国立卫生研究院（NIH）实施了唯一的资助生物医学研究的国际计划。在许多年中，我们幸运地接受了大量的研究基金。

一些有能力的研究生在这个领域得到了训练，他们对五十年代重新开始的前列腺素的早期研究作出了贡献。在瑞典和挪威有组织地收集了山羊的腺体01957年，小量的结晶化合物，前列腺素E和F_1α，用反流分馏法和分配色层法分离出来。

在克里斯坦（Wolfgang Kristen）的合作下，正确的实验式被测定出来。克里斯坦发明了一种超微量碳氢测定法，同时根据路哈格（Ragnar Ryhage）用质谱仪测定的分子量，确定分子式分别为C₂₀H₃₄O₅及C₂₀H₃₆O₅。

在瑞典、挪威、冰岛、格陵兰和美国扩大了对山羊腺体的收集。这项工作受到了美国上约翰（Upjohn）公司的慷慨资助。

1958 ~ 1959年，研究小组从隆德大学迁到卡洛林斯卡学院化学部，因为对研究工作具有决定性作用的路哈格发明的质谱仪在那里，另外他还建成了

第一台气体色层和质谱仪联合功能的仪器。前列腺素E₁和F_1α（PGE₁和F_1α）的结构主要是依靠对前列腺素经氧化降解的产物和PGE₁用弱酸或弱硷处理获得的化合物作质谱鉴定后推测出来的。阿伯拉罕逊（Sixten Abrahamsson）博士在当时的技术条件下，用了一年的时间作了立体化学的测定，确定了绝对构型图。

到1962年，分离出六种前列腺素，并确定了它们的结构，同时还发现前列腺素在雄性生殖器官以外的组织内存在。

20碳的前列腺素若从羧基端数，具有与某些必需脂肪酸相同的顺式双键，这个事实使我们怀疑这些天然的酸可能只是一些前体。

我们给荷兰的凡 · 多尔普（David Van Dorp）打了电话，在那里早已合成了这些酸，并用同位素加以标记。凡 · 多尔普慷慨地给我们赠送了标记的二同丙 - 亚油酸（dihomogamma-linoleic acid）。我们同时开始了研究，将标记的酸与山羊腺体匀浆共同孵育，两天以后，我们互相通讯，的确标记前列腺素叫E₁和F_1α大量地生成了。1964年我们同时发表了我们的发现。我们继续用标记的花生四烯酸和五烯酸产生了2及3系列的前列腺素。上约翰公司用公牛腺体也独立地作出了这项发现。

尽管有了生物化学的合成方法，但在1970年前后，在大规模的合成法发展以前，由于临床研究的需要，前列腺素的供应出现了危机。这时，温海麦（Weinheimer）和斯伯拉金斯（Spraggins）作出了意外的发现。他们发现高岗珊瑚干重的1 ~ 1.5%是由15表前列腺素A₂及其相关物组成的。这样，多年来上约翰公司一直从珊瑚分离的前列腺素，到1973年前后便完全由合成法来供应了。

考瑞（E. L. Corey）博士首先合成了前列腺素，他在一系列论文中（1968 ~ 69）叙述了许多绝妙的方法，至今仍然是大多数前列腺素合成工作的基础。这时，许多制药工业对这个领域感到兴趣，大规模合成前列腺素的计划开始了。目前已制备出5，000种以上的前列腺素类似物，并进行了各种试验。

当用肺的匀浆与前体来作生物合成时，人们发现，形成的前列腺素特别容易进一步因碳13与14间的双键被饱和及因碳15脱氢而代谢成无活性的化合物。这些反应在体内是如此有效，以致前列腺素一次通过肺时几乎完全被灭活。阻止这种反应的可能方式是用甲基取代碳15的氢。彭弟（Bundy）等制备的15 - 甲基前列腺素成为了对临床研究特别有用的药品，目前15 - 甲基F_2α已作药品登记。有许多类似物已经临床研究。继续进行着的努力是寻求作用时间更持久的和特异性的化合物。

六十年代早期，我们还不太相信我们会去研究前列腺素的药理特性和生理系统。然而，在与斯坦伯格（Dans Steinberg）等合作做了早期研究工作后，情况便发生改变了。斯坦伯格等应用鼠脂肪组织进行研究。脂肪组织在受肾上腺素、去甲肾上腺素、高血糖素或皮促素刺激后，便因加速脂肪分解而释出甘油醇和脂肪酸。研究发现PGE₁及PGE₂强力地抑制这些化合物的作用。在活体内，PGE₁及PGE₂同时对抗肾上腺素的脂肪分解作用和血压作用。后来又发现，这些作用是通过降低脂肪细胞的环磷腺苷（cAMP）水平实现的，而在其他细胞中，E前列腺素则升高cAMP水平。有些情况下，已证明F前列腺素影响环磷鸟苷（cGMP）。这些发现解释了，为什么不同的前列腺素可以影响这么多的细胞类型的代谢。

研究结果说明，不仅仅不同的前列腺素与类似物之间作用有很大的不同，而且对不同的动物作用也不一样。显然，只能求助于临床研究来探究这些化合物的生理作用和治疗功能了。

在卡洛林斯卡首先进行了纯前列腺素对人心血管的作用的研究。在人类，PGE引起血压下降及心率增加。卡尔逊（Lars A. Carlson）博士等证明：动脉内给予1/100毫克的PGE₁，可使通过臂部的血流增加十倍。他们将这一观察发展成了周围血管疾病的疗法，在某些病例中取得了戏剧性的效果。

另项治疗应用是关于动脉导管开放。在某些先天性畸形的病例，可用E前列腺素保持导管开放数日，使纠正手术晓几天做，以减少手术对婴儿的危险。

另一方面，使继续开放着的导管关闭，则可应用环氧化酶抑制剂，如阿斯匹林或茚甲辛（in do methacin）等，抑制局部前列腺素的合成。

现在谈谈前列腺素对胃肠道的作用。罗伯特（Robert）博士在动物实验中发现，口服或注射E型前列腺素可抑制胃液分泌。甲基类似物15（S）15 - 甲基PGE₂及16，16双甲基PGE₂的作用较PGE₂强好几倍。安德生（Sven Andersson）和纽兰德（B Nylander）发现只要口服80微克的16，16二甲基PGE便有效地阻断胃泌素对胃液分泌的刺激达数小时之久。在许多国家进行了广泛的临床试验，证明许多类似物对溃疡有愈合效用。

罗伯特博士所作的另一项重要的观察是所谓“细胞保护作用”现象。若给予鼠以大剂量的茚甲辛或阿斯匹林，或给麻醉鼠口服开水、强酸或强硷，胃粘膜发生广泛的糜烂或出血，而且动物在数日内死亡。但若在30分钟之前给予口服不到1微克的16，16 - 二甲基PGE₂则粘膜得到保护。罗伯特等还发现，轻度的刺激剂，如稀释乙醇，能有某些保护作用，可能是因为刺激粘膜细胞合成前列腺素。各种剂量下及不抑制胃酸分泌的前列腺素剂量时，均可观察到细胞保护作用。有些前列腺素刺激粘液及碳酸盐的分泌。细胞保护作用的机理尚不清楚，但这确是现实。保护效应并不仅仅局限于胃肠粘膜。给予16，16 - 二甲基PGE₂对四氯化碳所致的肝细胞和肾脏细胞坏死也有保护作用。

因此，从这前列腺素对细胞保护作来考查它对茚甲辛和阿斯匹林临床副作用的效用是合逻辑的。正常情况下，胃肠道每天约有1毫升的不可见出血。通常治疗剂量的靛甲辛使出血量增为3 ~ 5毫升，个别病例引起严重出血。在这里，卡洛林斯卡的研究证明，1/3毫克的PGE₂或40微克×3的15（R）15甲基PGE₂可以完全保护病人因茚甲辛引起的出血。对前列腺素在减少这些药物副作用方面的治疗用途作出估价，则为时尚早。

最后，我要讨论的是关于生育和前列腺素在妇产科方面的应用。这是发现前列腺素，也是前列腺素具有最大应用的地方。

当纯前列腺素可应用时，比德曼（Marc Bygdeman）博士就与冯 · 欧拉博士利用这方面的研究开始了他的学位论文工作。他与维克斯特（Nils Wiquist）博士一起先在体外，后在体内研究了各种不同的前列腺素的作用。他们首先在临床上证明、当小量注射PGE₁时引起子宫收缩。这当然导致了、投用前列腺素可以引产或中止妊娠的期望。

卡里姆（Sultan Karim）博士首先报道了前列腺素引产的临床应用。

1969年5月，在卡洛林斯卡学院用PGF_2α做了第一次治疗性流产。以后，卡洛林斯卡的科学家以及乌干达的卡里姆和费尔希（Filshie）博士用PGF_2α及PGE₂作了进一步研究。两方面的研究结果发表在1970年1月的同一期《柳叶刀》杂志上。

用正常前列腺素，后来又用了某些类似药物探索这些发现的深入的活动在全世界开始了。

首先对两种自然的前列腺素PGE₂和F_2α进行了广泛的研究，当静脉给予时，引起了明显的副作用。羊膜内或羊膜外给药则有可忍受的副作用。

然后，对15（S）15 - 甲基PGP_2α进行了研究，研究发现它活性更大，副作用则小得多。它可以作肌肉注射，我们还发展了含甲基酯的阴道栓剂。这种前列腺素目前在许多国家已是注册的药品。

16，16 - 二甲基PGE₂是活性更大的药物——口服少于一毫克，有时也很有效。然而，它有更多的副作用，况且还有稳定性问题。16，16 - 二甲基PGE₂最近的类似物，碳9的羰基被亚甲基所取代，因它既有高度活性又稳定和低副作用而受到广泛研究。

这时、瑞典国际开发局（SIDA）发起了一项重要的开发计划。六十年代中，他们被重重的卷入支持许多发展中国家的计划生育，他们发现现用的方法尚有许多有待改进之处，于是他们考虑如何最好地去刺激和支持这个领域的研究和开发。

与世界卫生组织（WHO）及福特基金会一起，在1971 ~ 1972年间建立了世界卫生组织的研究人类生殖的特殊计划。这项工作以发展中国家的需要为中心。对这个计划的捐助不久便超过了每年一千万美元，在七十年代中，一半以上是瑞典提供的。

该计划的一支“攻坚队”（Task force）致力于探索前列腺素中止妊娠的效能，进行了大规模国际合作的临床试验。最重要的新发展是在受孕后期，即停经月份后三星期，中止妊娠。在这个时期流产成功率达到100%。这项观察受到了广泛的研究。比德曼博士完成了对上百个病例的试验，有些病人甚至是在家里自己服药的。显然，这种方法特别是在发展中国家中，具有非常巨大的潜力。

前列腺素的治疗应用并不限于中止妊娠。它还被用于引导分娩、治疗产后严重出血及用于诊断性刮宫术时的扩张宫颈。托波扎达（Toppozada）报道应用PGAX治疗子癎也得到了有希望的结果。

前列腺素还在畜牧业方面也有广泛的应用、特别是用于牛群的“同步化”方面，即在适当时期给母牛注射25毫克PGF_2α后，它们的周期受到中止，三天后整个畜群便可以给予授精了。

前列腺素前体及该酶系统实际上存在于一切有核动物细胞。它们根据细胞类型及恰当的刺激条件生物合成特征性的混合物。因为最高的浓度是在最低等的动物中，所以人们可以怀疑，前体酸的容易自氧化——据报道为产生少量前列腺素的反应——提示在生物发展的早期即在代谢中被利用在许多不同的功能方面。

即使PGF_2α在山羊体内的功能是典型的激素，显然它们的主要作用是局部的调节物，前列腺素在子宫中在周期的末期产生，经血液输运至卵巢，引起卵巢的黄体溶解。花生四烯酸代谢型式的复杂性使得研究前列腺素在一些器官，如肾、肺等中的复杂的调节机制中的作用变得困难和具有挑战性。

如果没有上约翰公司发起和组织的研究和开发工作及资助政策，全部前列腺素研究领域发展一定会慢得多。

前列腺素的故事再一次说明制药工业和学院中的生物医学科学家相互作用的重要性。世界卫生组织的人类生殖特殊计划对研究的迅速发展及为一些发展中国家建立研究和开发能力作出了巨大的贡献。

——译自《1982诺贝尔演讲集》

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* S. Bergstrōm（贝尔希斯屈姆）1916 ~ ，瑞典，斯德哥尔摩，卡洛林斯卡学院医学博士，化学教授，现任瑞典皇家科学院院长。1982年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一，译时删去了图表。——译注