小脑曾被认为仅负责协调运动，如今我们却发现它参与更高级的神经功能。
神经病学家戈登 · 霍尔姆斯（Gordon Holmes）在第一次世界大战时任英国陆军军医，他碰上了许多遭受头部枪伤的士兵。在照看这些战争中的不幸者时，霍尔姆斯发现如果损伤了脑底的一个小结构——小脑（cerebellum，拉丁语中意为“小的脑”），大多会表现为运动协调性障碍。霍尔姆斯于1917年在期刊《脑》（Brain）上撰文描述了这一现象，称小脑是“增强运动的器官”，这篇文章产生了深远的影响。霍尔姆斯解释道，小脑并不直接产生运动，而是“设置”或“调整”运动，使之能够“迅速、有效且协调地响应大脑的冲动”。换言之，小脑负责协调大脑皮层的运动指令，而大脑皮层这一棒球手套样的结构组成了人脑的大部分，是人脑的主要“指挥者”。
霍尔姆斯的报告和距那时一个世纪前科学家所记录的相一致。早在19世纪初，法国生理学家玛利-简-皮埃尔 · 弗卢龙（Marie-Jean-Pierre Flourens）在移除鸽子的小脑后发现其蹒跚而行，如同醉酒。他的观点同霍尔姆斯相似，认为小脑是脑中协调运动的主要结构。“过去100年间，人们对小脑擅长的功能已经有了教科书般的结论。”英国伦敦大学学院的神经科学家迈克尔 · 豪泽（Michael Hausser）这么认为。不过，他又说现在“我们要重写教科书”。
20世纪80年代起，科学家们开始猜测小脑的功能不仅与运动相关。首先是一些病例报告中小脑损伤患者会表现出非运动性的损害，譬如难以利用环境线索规划自身行动。之后的数十年间，人类患者和动物研究逐渐证实了这一激进的假设。目前仍然不断有证据显示小脑具有广泛的功能，涉及认知、情绪加工和社会行为。这些工作同时也指出了小脑在部分神经精神障碍中的潜在重要作用，包括孤独症和精神分裂症。近年来，科学家们持续发现小脑的新功能，同时开始绘制调控该脑区非运动功能的环路。
“小脑功能仅限运动行为的看法是错误的，”豪泽评价道，“它在驱动行为上有更加丰富而有趣的功能。”
运动之外
20世纪80年代，最初接受数学、物理学和计算机科学训练的神经科学家汉丽艾塔 · 雷娜（Henrietta Leiner）观察到人类小脑相对其他物种的体积更大，而对人类小脑的功能是否仅限于运动提出了质疑。人类小脑表面存在紧密的褶皱，其表面积惊人地达到了人类大脑皮质的80%。在小脑的功能未被完全认识的1986年，雷娜和同事们发表文章提出小脑结构中最晚进化而来的部分涉及高级别的心智功能，在“小”脑已被认识的“运动灵活”功能之外，它还有助于“思维敏锐”。
实际上早在19世纪初就有小脑损伤导致非运动损害的线索。20世纪80年代，在波士顿城市医院任神经科住院医师的杰勒米 · 施马赫曼（Jeremy Schmahmann）发现了距那时近200年前的临床报告，描述小脑损伤或缺失的个体存在潜在的智能、社会和情感功能缺陷。这引起了施马赫曼的兴趣，他决定进一步研究下去。
施马赫曼在成为麻省总医院的神经科医师后，对小脑受到肿瘤生长等损伤的患者进行了一系列观察。1998年，他和同事珍妮特 · 谢尔曼（Janet Sherman）发表文章首次描述了所谓的小脑认知情感综合征，表现为一系列的认知和行为损害，譬如抽象推理和情感控制问题。这一病症如今被命名为施马赫曼综合征，豪泽评价道，它帮助人们认识到小脑在协调运动之外的功能。
另一些小脑广泛功能谱的线索则来自神经精神障碍，尤其是精神分裂症和孤独症的脑区研究。数十年前的文献就已经记录了两类患者的小脑存在解剖学异常。这些临床观察同施马赫曼等人在20世纪90年代的研究结果一致，那时他们发现猴脑中小脑和部分大脑皮质的解剖学连接同记忆、注意力和其他高级功能相关。随后于2009年，神经科学家利用功能磁共振成像发现人类小脑在涉及语言、记忆和情绪加工的任务中被激活。这项工作也发现小脑大部分的非运动功能结构中的神经活动，与对应功能的大脑皮质区域的神经活动相同步。
这些发现提示小脑在功能上可能是一个多面手，而小脑同大脑皮质间的通路连接或能够阐释这些功能的神经结构。其中的机制尚不明确——人类如何以及何时利用小脑进行认知等高级功能，美利坚大学心理学教授凯瑟琳 · 斯图德利（Catherine Stoodley）评价道：“一些实验让研究者很感兴趣，我们接受小脑可能在认知中有作用，但具体有什么作用呢？”
大鼠小脑的显微照片，展现脑结构中浦肯野细胞整齐划一的网状结构，同其他脑区的神经结构大相径庭
绘制环路
荷兰神经科学研究所的克里斯 · 德泽乌（Chris De Zeeuw）和同事们在研究小脑神经元活动时，发现小脑在小鼠决策过程中——至少一些基础行为——有重要作用。研究者训练啮齿类动物进行学习，目标是习得金属小别针的位置暗示出水口中有糖水，而小鼠能够通过舔舐获得这种奖赏。通过记录动物在进行该任务时的神经活动，研究团队发现小脑神经元在开始任务和进行舔舐行为（即计划行为发生）时被激活。
研究者发现了小脑和大脑皮质间负责这一行为的环路。当他们利用光遗传学手段干扰这一神经活动时，小鼠出错的次数更多。研究团队自2018年发表这一研究结果以来，在非人灵长类中也进行了类似的实验，德泽乌表示：“我们在这些实验中也发现小脑可能参与一些认知过程。”
同时另有一些研究提示小脑在奖赏相关信号中可能具有特定作用。在豪泽和同事们2019年发表的结果中，小鼠进行一项简单任务，移动屏幕上的虚拟物体到目标位置来获得食物奖赏，任务过程中发现小脑细胞并非在进行移动，而是得到奖赏时出现了最强烈的信号。大约同一时间，另一些实验室报道了类似奖赏相关信号引起动物小脑激活的现象，意味着这一现象在各种行为任务中被证实。“很惊人的是类似的研究发现差不多同时出现，几乎使整个领域天翻地覆，”豪泽说，“这些研究说明小脑一直在接受奖赏信号。”
这些小脑中奖赏相关活动的研究“令人激动”，科罗拉多大学的神经科学家阿比盖尔 · 佩尔松（Abigail Person）评价道，她并未参与这些研究，当她注意到运动和非运动活动的划分并不明确——尤其在啮齿类动物中——刺激和行为间的延迟“让我们从实时控制的运动，进入了长程计划性的行动”。
纽约市阿尔伯特 · 爱因斯坦医学院的神经科学家卡姆兰 · 科达哈（Kamran Khodakhah）团队于2019年发表了另一篇关注小脑在奖赏相关过程中作用的研究。该项研究发现小脑和孤独症间存在潜在联系。他们发现一条直接将鼠类小脑和腹侧被盖区相连接的通路，这条通路失活会让动物社交行为减少。这支持了数年前的一些发现，得州大学西南医学中心的神经病学家彼得 · 蔡（Peter Tsai）和同事们通过改变浦肯野细胞（小脑中的主要细胞类型）中的一个关键基因，开发出一种孤独症的小鼠模型。动物在经过这一改变后会表现出与人类孤独症患者相类似的特征，譬如缺乏与新动物社交的兴趣，思维固化，并表现出一些重复性行为。蔡、斯图德利和同事们在随后的研究中进一步发现化学刺激能够改善孤独症小鼠模型的社交缺陷。
小脑和孤独症的关联提示小脑的另一独有特质：在发育中的敏感性。大脑皮质对损伤的适应性相当好——尤其是在早年发育时发生的损害——而临床证据提示小脑的适应性并不好。除此之外，早年小脑的损害和孤独症间存在关联。研究者们报道称，出生时小脑损害会大大增加儿童罹患孤独症的风险。同时普林斯顿大学神经科学家山姆 · 王（Sam Wang）和同事们于2018年报道称调控出生数周之内年轻小鼠的小脑后侧神经环路会导致孤独症样特征，但在成年小鼠中进行这种调控并不会有这样的结果。
“从发育的视角看，（小脑）是脑中尤其有趣的一部分。”斯图德利表示。
预测机器
高性能显微镜在小脑切片上发现大量紧密排列的浦肯野细胞，它们呈现出规则的网格状分布。这种独特结构相对其他的脑部区域更加简单而统一，这使一些研究者推测小脑采用统一的运算方式——施马赫曼称之为泛用小脑转换（universal cerebellar transform）——在小脑的多种功能（包括运动和非运动功能）中广泛使用。斯坦福大学的神经科学家詹妮弗 · 雷蒙德（Jennifer Raymond）是支持这种观点的研究者之一。考虑到这种结构的统一性相当高，她表示必定存在某种特定或是一组运算方式，才能在这种特定的解剖结构中良好运作。
这一种或一组运算方式的本质仍待研究。目前的一种假说认为小脑这种看似包罗万象的功能可能的潜在本质是一种预测机器。“最简单的看法是它或许预测了运动指令的感觉结果。”豪泽称，这使脑忽略可预测的身体运动所致的信号，而这种预测也适用于更加复杂的过程，包括预测社会交往中行为的结果。而奖赏过程或参与其中，斯图德利推测道，小脑可能利用这些信息进行预测并不断更新。她还补充道，也许正是通过这一过程，小脑同时协调了运动和认知或其他非运动功能，使这些功能能够适应性更佳、准确度更高。
但整个小脑是否仅有一种运算方式仍存在争议。斯图德利认为运算方式在运动和非运动功能中是相似的，但是运作时序可能存在差异。
《科学家》（The Scientist）杂志采访的研究者们表示：破解小脑运作之谜除了能更好地理解人脑的运作方式之外，也能够造福患者。一些实验室已开始进行早期临床试验，利用经颅磁刺激（TMS）等无创手段刺激小脑以治疗精神分裂症或孤独症等病症。由于小脑的神经环路结构相对简单，因此“这是尝试通过特定环路进行神经或精神障碍治疗的最好机会。”雷蒙德表示。
研究者们在小样本的精神分裂症患者中发现，使用TMS进行小脑特定环路的刺激能够减轻该障碍的“阴性”症状，譬如动力缺乏或快感缺失。这一发现如今在更大规模的临床试验中进行验证。波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的精神科医师罗斯科 · 布雷迪（Roscoe Brady）参与了这项研究，他和同事们表示目前已有证据显示刺激另一不同的小脑环路能够减少幻觉。他补充道，团队目前还发现了第三条与认知缺陷相关的环路，“我们的计划是验证这条环路也可以通过TMS进行调控”。
曾经，我们认为小脑的功能相对于大脑皮质而言并没有那么重要，而这些研究发现正吸引着许多科学家，斯图德利说：“这很激动人心，领域外的人们对小脑这个器官越来越感兴趣。”也因此越来越多的结构被阐明，像是2021年年底科学家发现小脑在食欲控制中存在作用。“我很惊讶，”王表示，“好像我们研究的部位越多，它的功能就越多。”
资料来源 The Scientist
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本文作者戴安娜 · 权（Diana Kwon）是德国柏林的一位自由科学记者
