艾滋病预防药物来那卡帕韦成为年度首要突破,另有9项科学进展获得亚军。
长效HIV预防针剂
艾滋病病毒衣壳蛋白抑制剂来那卡帕韦(白色散点)与HIV衣壳蛋白结合,阻止衣壳的保护锥通过孔隙进入人体细胞核
过去几十年间,艾滋病防治工作取得显著进展,但每年仍有100多万人感染艾滋病病毒(HIV),针对性的疫苗似乎仍遥不可及。2024年,全世界看到了一种注射药物的美妙前景——每次注射可带来6个月的保护。
2024年6月,一项针对非洲青春期女孩和年轻女性的大规模疗效试验(涉及5000多人)报告称,艾滋病预防药物来那卡帕韦(lenacapavir)将HIV感染率降至零,实现100%有效预防。9月,一项横跨四大洲的类似试验表明,对于与男性发生性行为的性别多元化人群,该长效针剂的有效率高达99.9%。这也打消了人们此前抱有的全部疑虑。
许多艾滋病研究人员现在怀有的期许是:来那卡帕韦被用于暴露前预防(PrEP)后,大幅降低全球HIV的感染率。美国开普敦大学传染病专家琳达-盖尔 · 贝克尔(Linda-Gail Bekker)领导了该新药的制造商吉利德科学实施的两项疗效试验之一。她表示:“如果我们做对的事,真正把它推出去、用起来,它就大有可为。”
但这并非《科学》杂志将来那卡帕韦评为2024年度突破之一的唯一原因。来那卡帕韦的PrEP大捷源于基础研究进展。科学家对HIV衣壳蛋白的结构和功能有了新认知,而来那卡帕韦正是针对该蛋白的。许多其他病毒都有自己的衣壳蛋白,这些蛋白在其遗传物质周围形成一个保护壳,因此该药的成功展示了令人兴奋的前景——类似衣壳抑制剂能对抗其他病毒。
主流HIV药物通过结合让病毒酶发挥功能的“活性位点”来破坏酶,不同于来那卡帕韦与衣壳蛋白的相互作用。衣壳蛋白会在病毒RNA周围形成一个保护锥,最初不被学界视作特别的药物靶点。到20世纪90年代和21世纪初,科学家已证明,在感染早期阶段,衣壳蛋白的锥体会与细胞蛋白相互作用,发挥一系列重要功能。制药商曾认为,阻断这些相互作用要用到许多药物分子,每个分子结合几个衣壳蛋白。
新发现改变了学界对衣壳工作方式的认知:它的保护锥由五到六个分子构成的稳定又灵活的晶格组成。此新图景引起吉利德化学家的兴趣,并最终促成来那卡帕韦的发明。
研究人员后来发现,当HIV进入细胞时,锥体不像过去认为的那样立即解体,而是保持完整,甚至能挤过细胞核膜上的孔隙以递送病毒基因。事实证明,来那卡帕韦不仅可以阻断衣壳与细胞蛋白的相互作用,还会使锥体变硬,防止其进入细胞核。即使无法阻止,药物也会使新形成的衣壳亚基变硬,从而干扰新锥体和病毒颗粒的产生。
不过也存在一个问题:来那卡帕韦的溶解性相对较差,难以被人体吸收。但当吉利德团队开发出这种分子的注射方式后,弱点就变成了超能力,让它能长时间于人体发挥效用。
作为注射用的长效HIV衣壳抑制剂,来那卡帕韦已上市两年,用于“挽救”那些无其他药可救的感染者。眼下,它就是最有效的暴露前预防手段。
该针剂最早到2025年中期才可获得监管部门批准。尚未公布的价格将决定可负担群体的规模。此外,人们必须愿意每6个月注射一次。
吉利德公司最近重新配制了来那卡帕韦,并计划开展试验以确定一次注射能否提供一年的保护。
美国国家过敏和传染病研究所所长珍妮 · 马拉佐(Jeanne Marrazzo)表示,来那卡帕韦PrEP在当下和未来都可能很奏效,但无法代替疫苗。马拉佐乐观地认为,此药物能帮助“大幅降低最具挑战性地区的艾滋病发生率”,疫苗则可以给所有人而不仅仅是高危人群接种,而且它的制造成本仅几美元,注射几次就能维持很多年效用。“我们如果想真正消灭艾滋病毒,必须继续寻找一种能产生持久免疫力的干预措施。”
当然,尽管来那卡帕韦PrEP或许不足以实现联合国艾滋病规划署设定的目标,即2025年将艾滋病新发感染人数减少到37万例以下,2030年降至20万例以下,但它有望保护数以百万计的人免受感染。包括它在内的一系列生物医学突破让我们看到了阻遏HIV的希望,随着这些成果惠及需要它们的人,艾滋病正逐渐转变为一种罕见疾病。
用免疫细胞击败自身免疫性疾病
嵌合抗原受体T细胞接近并摧毁B细胞。2024年的CAR-T疗法在治疗狼疮等自身免疫性疾病方面取得了重大进展
狼疮、硬皮病、多发性硬化症以及其他自身免疫性疾病都源于免疫系统攻击人体自身的健康组织。现有治疗方法(如免疫抑制药物)可提供一定程度的帮助,但它们并不总能阻止疾病进展,而且有导致严重副作用的风险。2024年,“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”(CAR-T)帮助重症患者显著改善了身体状况,这有望开启自身免疫性疾病治疗的新篇章。
CAR-T疗法在大约15年前首次作为血癌疗法问世(并于2013年被《科学》杂志评为年度突破之一)。这是一种完全不同的疾病治疗方法:医生从患者白细胞中分离出T细胞,然后对它们进行基因改造,使其能寻找并摧毁免疫系统的另一组成部分,即B细胞,最后把它们送回病人体内。癌性的B细胞是某些白血病和淋巴瘤的祸根,而CAR-T疗法能消灭它们。
B细胞也在自身免疫中发挥作用,但会释放毒性抗体攻击关节、肺、肾等部位。2024年涌现了一系列新的临床试验结果,这些试验旨在测试CAR-T疗法对抗自身免疫性疾病中B细胞的效力。2月,德国学者报告了15名患狼疮、硬皮病或肌炎病人的使用情况,这些人均于4~29个月前接受CAR-T疗法。8名狼疮患者已全部处于无须用药的缓解期;另一些病人仍有症状,但都已停止使用免疫抑制剂。其他已报道的成功案例来自重症肌无力和僵人综合征(一种痛苦且致残的神经系统疾病)患者群体。迄今为止,已有30多名患者被成功治疗。
研究人员还更深入理解了为何改造T细胞如此有效。例如,他们在其他疗法无法轻易到达的组织(比方说淋巴结)中发现B细胞有深度耗竭的情况。
韦布空间望远镜探索宇宙黎明
在詹姆斯·韦布空间望远镜带来的首批图像中,早期星系因距离较远而呈现红色
如今我们看到的耀眼星系,在时空的黎明阶段,是怎般模样?美国宇航局(NASA)的詹姆斯 · 韦布空间望远镜(JWST)于2022年2月正式开启观测,并发现宇宙早期有着多于理论家预期的明亮星系。2024年,围绕这些星系古老光线的详细研究开始讲述曾经可能发生过的故事。
JWST是有史以来最强大的空间望远镜,也是《科学》杂志2022年的年度突破之一。它专门用于研究宇宙诞生后大约10亿年间发生的事,较过去的仪器能捕获更多微弱红光。在最初几个月里,望远镜观测到,宇宙黎明时的星系候选者数量似乎达预期值的1000倍。根据它们不同寻常的亮度,科学家估计其中一些是银河系大小的庞然大物,而根据当前星系演化理论,它们不应如此迅速地生长。
一种可能性是,这些星系实际上并没我们想的那么大,只是非常明亮而已。举个例子,如果早期宇宙的恒星形成更多造就了质量比太阳大数十倍甚至数百倍的恒星,那么包含这些恒星的星系可能显得异常明亮。另一种假说则是,早期宇宙充斥着黑洞,它们吞噬大量星际物质,产生能量大爆发,这可以解释JWST的发现。
JWST的结果表明,上述两种过程可能都发挥作用。光谱学将古老的光分解,对其组成波长进行分析,显示早期星系含大量气体和尘埃,包括碳和氧等重元素。这些元素只能在更早期巨大恒星的核心区形成,这些巨星年轻时就死掉,爆炸成为超新星,并广散其物质。研究结果表明,宇宙黎明阶段的条件使巨星能够快速高效地生长。另有光谱研究指出,巨大而活跃的黑洞是早期辉光的来源。没人确切知道这般庞然大物为何如此迅速地出现:在现代宇宙中,人们认为黑洞是在一颗大质量恒星耗尽生命并坍缩后形成的。但一些理论认为,在非常早期的阶段,巨型物质团块(非恒星)可能在自身重量作用下迅速坍缩,为后来黑洞的形成埋下种子。
地幔波塑造了大陆
南非中部高原可能是由地幔岩的波流推高所致
当板块构造力撕裂大陆时,这会是个以慢动作展开而又极度猛烈的过程。我们一般认为,该过程相当局部性地发生:炽热的地幔岩上升,其岩浆沿裂谷带喷出而形成火山;与之相去甚远的大陆内部保持低温和完好。
不过2024年8月发表于《自然》的一项研究颠覆传统观点,表明这种局部的剧烈作用会在地幔中产生膨胀波,进而塑造整个大陆的表面。这是对板块构造理论的令人信服的补充。
论文作者认为,当发生裂谷时,上涌的地幔会与上方较冷的大陆板块发生摩擦,形成旋涡状的对流。然后,这些涡流非常缓慢地沿大陆的“龙骨”流动,如船底下的湍流一般。它们会给上方区域造成各种破坏。
此类地幔波可以解释为什么许多高原位于古老、较冷的大陆内部,例如里约热内卢西北部的巴西高原和印度的西高止山脉。地幔波经过时,会从“龙骨”上剥离较沉重的岩石,留下的岩石浮力更大,会上升一到两千米,形成高原。
RNA农药进入田间
与当前商用杀虫剂不同,基于RNA干扰的杀虫剂针对特定类型害虫
杀虫剂剿灭害虫的同时也会摧毁无辜的目标。2024年,美国环保局(EPA)批准了一种解决方案:一种针对目标基因的RNA杀虫剂喷雾。支持者认为,精准的新方法将比现有化学品更安全,且能对很多害虫产生作用。第一款RNA杀虫剂产品Calantha针对科罗拉多马铃薯甲虫,该甲虫已进化出对现有化学品的抗性,每年在世界各地造成价值5亿美元的农作物损失。
Calantha能干扰甲虫特有的基因。当幼虫啃食被洒过药的叶子时,RNA会阻止一种关键蛋白质的表达,导致幼虫在几天内死亡。这种机制被称为RNA干扰(RNAi),是大多数细胞用来调节基因表达和抵御病毒的自然过程。
2007年,研究人员发现双链RNA可以穿过昆虫的肠道内壁并有效杀死它们。此后,他们试图将RNAi变成一种对抗小蠹(树皮甲虫)和蚊子等多种昆虫的武器。2023年,一种能自行制造RNA用以杀死玉米根虫的转基因玉米上市。Calantha制造商GreenLight公司目前正开发另一种杀虫剂,旨在解决臭名昭著的蜂巢祸害,也就是瓦螨。
科学家现在希望利用RNAi对付飞蛾以及其他所谓的鳞翅目昆虫,包括一些最具破坏性的农作物害虫,如小菜蛾和秋黏虫。但不同于甲虫,鳞翅目昆虫的肠道酶能很轻易地在被RNA伤害前就将其破坏。一种有前景的解决方案是将RNA包装至一个微小保护壳内,这实际上已成为热门研究方向。
与所有试图挑战自然的发明一样,RNA杀虫剂必须被负责任地使用。
第三种磁性
在交错磁体中,相邻电子以相反的方向(颜色)旋转,但位于具有不同方向(形状)的原子级结构中
在过去98年里,物理学家只知道两种永磁材料。如今,他们发现了第三种。在我们熟悉的铁磁体(例如铁)中,相邻原子上的未配对电子以相同方向自旋,从而使材料磁化。铬等反铁磁体的整体磁性为零,但它们拥有原子级磁性模式,相邻电子以相反方向自旋。5年前假设的新型交错磁体兼具铁磁性和反铁磁性的某些方面:相邻电子以相反方向自旋,确保了净磁性为零;但在更深层次上,它们也类似铁磁体。2024年,多个小组证明了这种二象性。
理论家通过想象时间倒流会发生什么来区分两种传统磁性。他们设想晶体材料中能量最高的电子占据抽象空间中的三维“费米面”,该空间的轴由电子动量构成。在反铁磁体中,自旋向上的电子的费米面恰好与自旋向下的电子相同。时间反演会翻转自旋,但重合的费米面看起来仍然相同,保持了所谓的时间反演对称性。
在铁磁体中,自旋向上的电子数量多于自旋向下的电子,而且前者的费米面大于后者。反转的时间和自旋以及费米面会改变位置,作为铁磁体标志的时间反演对称性会“破缺”。
交错磁体的自旋向上和向下电子数量相等,但材料本身结构的特殊性导致上下电子的费米面更复杂,因而也破坏了时间反演对称性。想象两个相同的椭圆以90°相交。由于椭圆大小相同,故材料无净磁性。但如果反演时间、翻转自旋,椭圆就会交换方向,这是一种可检测的变化。当然,实验物理学家无法反演时间,但多个团队在过去一年里测量了费米面,并发现碲化锰和锑化铬等材料都具备交错磁性。
16亿年前的真核生物已多细胞化
此类微观化石表明,单细胞真核生物连接成链的时间比我们此前认为的更早
2024年1月,中国科学家报道了震惊进化生物学界的新工作,他们在华北燕山地区16.3亿年前的串岭沟组地层中发现迄今最古老的多细胞真核生物,即“壮丽青山藻”(Qingshania magnifica)化石。这意味着复杂生命的一大标志,即真核生物多细胞化的时间比此前认为的早很多。
科学家过去认为真核生物(DNA都集中于细胞核的生物)首先以单细胞形式存在了10亿年,然后才能够连接成细胞链。以此为基础,更复杂的生命结构得以形成,并在大约5.5亿年前大量繁殖。而上述新发现告诉我们,简单的多细胞真核生物实际上在更复杂结构(包括无法直接接触外部环境的细胞)出现前10亿年就有了。
几十年前,串岭沟组地层中也曾出现类似化石,并得名“壮丽青山藻”。不过该发现最后刊载于一本鲜为人知的期刊上,未引起太多关注。中国学者于2015年重返该地,在此后几年间发掘并深入分析了超过278个壮丽青山藻化石样本。
根据显微镜观察,壮丽青山藻是由单列细胞组成的丝状体,细胞多达20个,呈现圆柱形,相邻的细胞壁与植物细胞壁相似。一些化石含类似孢子的小球,这意味着多细胞丝状体具有专用于生殖的结构。化学测试排除了它们是蓝藻化石的可能——作为一种非真核微生物,30多亿年前的蓝藻开始形成简单的细胞链。研究团队判断壮丽青山藻很可能是一种类似某些现存绿藻的丝状绿藻。
固氮细胞器的发现打开细胞进化新故事
科学家在海洋藻类贝氏布拉藻(Braarudosphaera bigelowii)中发现了一种新的细胞器,即硝质体(圆形物体,右下)
过去我们一直没见有真核生物能够“固定”大气中的氮,将其转化为可被植物利用的氨。随着“硝质体”的浮现,情况不一样了。这是海洋藻类细胞中独特的固氮区室,除了表明科学界对细胞复杂性的进化仍知之甚少,也指示我们:未来农作物或可拥有硝质体,以便自我“施肥”。
DNA研究表明,新发现的细胞器在大约1亿年前由海洋藻类和固氮蓝藻(能进行光合作用的原核微生物)共同进化而来。藻类细胞吸收了这些细菌,后者最终失去了足够的基因和生化能力,只能依靠前者生存,跟随藻类的时间表来增殖。这使得它们成为已知的少数内共生细胞器之一,并被整合至其他生物体的细胞里。
科学家开始通过研究硅藻(一种细胞壁中有二氧化硅的微小藻类)内的固氮结构来揭示硝质体前体如何在细胞安家。硅藻化石表明,固氮蓝藻开始寄生的时间很晚——在大约3500万年前。这些微生物还没将自己的任何基因转移至宿主细胞,这表明硝质体演化还处于早期阶段,它们尚未被整合为细胞器。
利用上述新知改进农业生产并非易事。目前,农作物从肥料或生活在豆类和其他豆科植物根部的共生固氮细菌处获取固定氮。2024年的新发现有望指引我们给农作物配置“自有氮源”:存在于一种硅藻中的固氮细菌与活跃在豆科植物根部的固氮细菌是远亲。未来,科学家或许能将硝质体植入农作物。
星舰成功着陆
2024年6月,SpaceX的巨型星舰火箭于得克萨斯州升空,完成了一次重大飞行测试
2024年,世界上体型最大、动力最强的火箭“星舰”,一根高达120米的不锈钢“大棒”,历经四次在33台发动机点火下的升空后,最终凭借10月13日第五次试射后其助推器的成功着陆刻入大众记忆。助推器以比超音速还快的速度从高空下坠,通过重新点燃部分发动机,减速至近乎悬停,并被7分钟前发射了自己的发射塔的钳爪于空中抓住。这一非凡的技术壮举预示着“经济实惠”的重型火箭正在路上,未来太空科学研究的成本将大幅降低。
回收并快速重复使用助推器是关键。由埃隆 · 马斯克创立和运营的火箭公司SpaceX已经利用其部分可重复使用的猎鹰9号和猎鹰重型火箭将送货入轨道的成本降低到原来的1/10左右——完全可重复使用的星舰预计可让成本再降一个数量级。届时马斯克将人类送上火星的愿景就不再遥不可及。
科学家也可从中受益。进入太空的机会无比宝贵,不能有一丝失败风险,这也是为什么NASA的任务往往又烧钱又艰辛,需经无数测试。但随着星舰的升空任务趋于常态化,研究人员可以冒更大风险,用更便宜的现成零件制造仪器并高频发射它们。科学家想象里的火星探测器将是成群的,甚至形成一支编队飞行的探测组,其镜片可自行组装成比哈勃空间望远镜大很多倍的仪器。猎鹰9号已经引发太空研究的变革。
古代DNA揭示家庭关系
这是公元7世纪一名匈牙利男性的尸骨,其身旁还葬着一匹马。这个人现在有了家族史
从古代骨骼和牙齿中提取的DNA可以为我们了解过去人口流动、传染病演变以及未见文字记载的饮食提供线索,它甚至还能揭示某个家族的秘密。2024年,一系列古DNA研究给数千年前的古人重写家谱。
这方面工作反映了古人类DNA提取技术的进步和分析成本的下降。过去,此类研究主要围绕在空间和时间上广泛分布的个体,以窥群体层面的趋势。但随着古人类基因组的数量呈指数级增长,科学家已能尝试解决新问题。
通过分析不同个体共享的源于其共同祖先的相同遗传密码片段,即所谓“血缘同源”(IBD)片段,研究人员可以估计他们之间的亲缘关系有多密切——最疏远的亲缘关系可达六级。科学家将该技术应用于包含海量古代基因组的数据库,发现了远古时期的远距离亲缘联系。例如,5000年前一对五级亲属被埋葬于欧亚大陆草原上相距1500公里的两地。
不过,遗传分析只能揭示有限信息。例如,二级亲属可能是祖母和孙女,也可能是姑母和侄女,或是兄弟。但通过添加考古信息,例如骨骼年龄、遗骨在墓地里的位置以及附近亲属的遗传关系,遗传学家和考古学家合作,共同重建了长达八代人的家谱。
了解遗传亲缘关系可以揭示一些考古学力不能及的古代社会信息。例如,将德国南部凯尔特人族长的DNA数据与他们墓地的详细信息相结合后,可以发现2500年前该地区最有权势的男性通过母亲继承了权力——这是母系社会的特点。而针对石器时代欧洲农民的亲缘关系分析表明,父系是重点。