科学家在癌症与神经系统关联方面取得重大发现。
在医学博士黄威廉（William Hwang）见过的众多肿瘤切片中，有一张令他印象深刻。那是他在作为医学生轮转期间，照顾一位年老的胰腺癌患者时遇到的。他回忆说：“于患者而言，在整个过程中最难以忍受的便是疼痛，这一点令我深感震撼。”
黄想弄明白这种顽固性疼痛的根源。于是，他请哈佛医学院病理学教授玛丽 · 米诺-肯德森（Mari Mino-Kenudson）带他在显微镜下观察患者的组织切片。也就是在那个时候，他看到了肿瘤内部包裹着的一根神经，正在被周围的癌细胞不断挤压、刺激。这意味着该患者正遭受神经周围浸润（这是一种癌细胞包围并侵袭神经的疼痛现象）的折磨。
黄现在已经是哈佛医学院放射肿瘤学助理教授。他表示：“我当时觉得这就像恐怖片里的场景。我想知道癌细胞为何会与神经形成如此密切的联系。它们能从这种密切联系中获得什么？我们又该如何干预？”
黄查阅文献后发现，关于神经周围浸润的记录最早可追溯至1897年。当时，一位名叫休?杨（Hugh Young）的泌尿科医生用亚甲蓝染色法检查肿瘤时注意到一个奇怪的现象：许多样本中都有神经纤维束侵入。尽管他检查的肿瘤中近半数都显示出与神经的关联，但杨惊讶地发现，竟没有其他研究者对此类关联展开研究。他在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）上写道：“神经与肿瘤的关系问题……简直是一片未知领域。”
这种未知状态持续了近一个世纪，其间肿瘤中神经组织的存在一直被视为巧合。“如果你观察肿瘤的所有组成部分，就会发现并非每一个部分都起作用，有些成分只是旁观者。直到最近，人们才开始意识到其中重要的生物学联系。”黄解释道。
病理学家古斯塔沃 · 阿亚拉（Gustavo Ayala）是最早对此进行研究的科学家之一。在21世纪初，他在贝勒医学院将神经细胞和癌细胞共同培养在培养皿中。结果令人震惊：源自小鼠的脊髓神经细胞会向人类前列腺癌细胞伸展，好像在召唤它们。随着细胞相互混合，癌细胞群体迅速增殖。
大约同一时期，癌症研究者开始关注肿瘤微环境（肿瘤周围由细胞、分子和血管构成的生态系统）的重要性。在阿尔伯特 · 爱因斯坦医学院，肿瘤学家克莱尔 · 马格农（Claire Magnon）及其团队开始思考：若周围没有神经组织，肿瘤会发生什么变化？他们将人类肿瘤移植到小鼠体内，并破坏周围的交感神经，结果发现肿瘤停止了生长；抑制副交感神经系统则能降低肿瘤扩散和转移的能力。其他研究者注意到，前列腺、乳腺、结肠等部位的肿瘤周围有着更高的神经密度，能帮助预测肿瘤是否更有生长或复发的可能。黄还开展了一项针对患者（涉及12种癌症）的研究，发现神经周围浸润预示着更差的预后。
这些研究让人们逐渐认识到：神经系统或许并非如过去人们认为的那样，是癌症中的无辜旁观者。相反，它很可能在肿瘤产生、生长、转移乃至对治疗的反应中都起着作用。神经周围浸润只是癌症神经科学这一新兴领域的一个维度，黄与新生代研究者们对于这一领域的研究正使其成为关注焦点。他们所发现的癌细胞与神经之间的通信信号，为治疗癌症开辟了新的路径。
然而，纪念斯隆-凯特琳癌症中心头颈外科主任理查德 · 王（Richard Wong）提醒道：“癌症神经科学仍处于早期阶段，人们才刚刚开始意识到它的重要性。”
被癌症劫持的神经系统
王对癌症神经科学的兴趣在某种程度上是出于实际需要。自20世纪90年代在麻省眼耳医院进行耳鼻喉科住院医师培训、做耳鼻喉手术以来，他一直被一个“优雅”的挑战所吸引，即在保持头颈部神经完整的同时根除肿瘤。这些神经在他看来“对一个人的形象至关重要”。癌症侵袭神经现象是他日常工作中不得不面对的现实。
正是这样的经历让王关注到：癌症似乎会沿着神经蔓延，神经仿佛是助力癌症进行更广泛侵袭的“高速公路”。2010年左右，他发表了一项研究，首次探讨为什么会出现这一现象。研究者们探究了培养皿和小鼠模型中神经细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用，发现癌细胞会朝着神经释放的一种名为“胶质细胞源性神经营养因子”的蛋白质迁移。这项研究表明，神经实际上在诱使并促进癌症扩散。
王实验室的成员在培养皿中共同培养了癌细胞和神经细胞，并拍摄了延时视频。视频显示，癌细胞附着在神经上并沿神经移动。王说，正是在那时候，西尔维 · 德博尔德（Sylvie Deborde）——王实验室的一位生物学家——首次注意到一种在癌细胞和神经细胞之间穿梭的神秘细胞，它们仿佛在抓取并拉着癌细胞向神经靠近，就像是引路者。
研究者们发现，这些神秘细胞是施万细胞（又称“神经膜细胞”）。在健康的外周神经系统中，施万细胞通常环绕在神经周围并保护它们；若神经受损，这些细胞便会“苏醒”并开始修复工作。王和德博尔德发现，这些被激活的施万细胞也会吸引癌细胞，并为癌症扩散创造通道。他们同时也发现，施万细胞被激活的胰腺癌患者往往预后较差。王说：“我们认为，施万细胞的这种行为加剧了癌症的侵袭性。”
这些发现揭示了一个更广泛的趋势：癌症似乎拥有一种不可思议的能力，能“劫持”神经系统自身的维护程序。王表示：“我们反复观察到的一个规律是，癌症有点像创伤性事件。它破坏周围的组织，并在该区域造成创伤；然后它触发并利用宿主和环境中本用于修复损伤的内在程序。但矛盾的是，这些修复机制实际上可能会促进癌症的发展。”
黄的研究揭示了类似的规律。例如，他2021年的一项研究发现，发生神经周围浸润的肿瘤往往倾向于表达与轴突导向相关的基因。这些基因通常在神经系统发育初期才被激活，因此肿瘤对这些基因的表达表明，癌细胞可能劫持了正常的生长过程，进而与神经相互作用并侵袭神经组织。
研究肿瘤的传统方法是将肿瘤细胞混合后分析其整体的基因表达。但黄选择用空间转录组学——该方法结合高级成像技术、RNA测序技术和复杂算法分析海量数据集——精确定位肿瘤不同区域单个细胞中表达的基因。
黄威廉在实验室里与研究生埃拉?佩罗（Ella Perrault）交流
他说：“肿瘤中癌细胞与神经相互作用的区域通常很稀疏，因此如果不进行空间分离并分析整个肿瘤，你就永远无法捕捉到相关信号。”他的团队和其他研究者们在空间生物学领域开创的这些方法直到最近几年才真正出现，但它们已经能让科学家识别出与神经相互作用的肿瘤细胞和未与神经相互作用的肿瘤细胞这二者之间的差异。
黄的团队利用这些空间生物学方法还发现：沿神经扩散并侵入神经的胰腺癌细胞更有可能表达与血小板源性生长因子（PDGF）家族相关的基因。PDGF通常参与细胞生长、组织修复和血管发育。他们通过研究证实：当癌细胞产生高水平的特定PDGF时，神经更有可能向肿瘤方向生长，并帮助癌细胞侵袭神经组织。他们发现，靶向PDGF信号通路可能会减少神经周围浸润，从而有望改善预后——他们目前正在临床前模型中积极测试这一点。
尽管弄清神经周围浸润的原因很重要，但王表示，他所研究的外周神经系统中的相互作用只是科学家正在探索的癌细胞与神经之间所有关联的一小部分。一些最值得关注的神经-癌症关联出现在中枢神经系统中，在那里，侵袭性强且致命的脑瘤与密集的神经元及其支持细胞网络紧密相邻。
电学发现
2017年，当哈姆萨?文卡特什（Humsa Venkatesh，现在是哈佛医学院神经病学助理教授）还是斯坦福大学米歇尔 · 蒙杰（Michelle Monje）实验室的博士后时，她研究了神经活动如何影响胶质瘤的生长。这是一种最常见的脑瘤类型。当时她采用了一种非常规的研究方法：将神经科学中常用的工具，如光控遗传修饰技术（即利用光控制遗传修饰神经元的活动，以研究和操纵神经回路）应用于癌症研究。
文卡特什将人类胶质瘤细胞植入小鼠大脑，随后激活小鼠的脑细胞并观察其通信机制。她清晰地记得自己得出重要结论的那一刻：脑癌细胞正在与神经元直接交换电信号。当在电脑屏幕上看到闪烁着绿光的肿瘤细胞时，她成为首批见证这一现象的科学家之一。她通过研究发现，胶质瘤细胞通过形成某种突触，既与神经元交换信号，彼此之间也相互通信。
这一惊人发现表明，癌细胞不仅通过化学信号或施万细胞等第三方与神经系统连接，还能直接融入神经回路中，而这种电通信会促进其生长。这就形成了一种反馈循环：神经元发出的信号越多，肿瘤生长得就越快；肿瘤生长得越快，周围的神经元就越兴奋。
她还发现，在小鼠大脑中诱导增加的电活动会刺激某些蛋白质的产生，其中包括一种名为“神经配蛋白-3”的蛋白质。这种蛋白质通常有助于大脑中的细胞生长和神经元之间的通信，但也会促进胶质瘤细胞的生长。当她的团队阻止小鼠体内神经配蛋白-3产生时，癌症的发展便完全停滞了。
她说：“这并不罕见，因为我们经常发现作为生长因子的蛋白质。但我们仅敲除其中一种，就看到肿瘤生长完全停滞，这在癌症研究中是前所未见的。”基于这些发现，一种能抑制神经配蛋白-3产生的疗法已进入临床试验阶段。
胶质瘤的治疗极其棘手。即使通过手术切除，它们也容易复发，有时还会出现在大脑的其他部位。在2024年12月的一项研究中，神经肿瘤学家谢安妮（Annie Hsieh）通过追踪与胶质瘤细胞形成突触的神经元路径，帮助解释了复发原因。通过给小鼠注射经基因工程改造过的狂犬病毒（该病毒会使目标细胞发光），谢捕捉到了通向胶质瘤的发光神经元图像，直观地证明了胶质瘤融合到了遍布大脑的现有神经连接模式中。
这些最新发现延续了文卡特什的研究脉络，证明了癌症与神经元的突触连接既重要又广泛，且存在于不同脑区。文卡特什说：“鉴于神经元协同工作的特性，我们不再仅从局部视角考虑问题。神经科学告诉我们，它们是高度互联的。”这种互联性也会延伸至外周神经系统。
在一项正在进行同行评审的研究中，文卡特什发现，与周围神经的连接似乎会促进肺部小细胞肺癌肿瘤的形成，而且癌细胞还能感知并响应神经元的电信号。当研究者在实验室中将癌细胞暴露在神经元之下时，这些癌细胞的行为和外观开始发生变化：其中一些看起来更像融入了现有回路的神经元，而另一些则表现得更像支持神经元的脑细胞（即星形胶质细胞）——这表明神经元可以在癌症扩散时帮助癌细胞适应大脑环境。
相互作用与干预手段
尽管神经系统在癌症中的作用经过了很长时间才获得重视，但文卡特什表示，这些关联是合乎逻辑的。她说：“神经系统在促进肿瘤生长方面的作用如此强大，原因就在于它是人体中几乎所有过程的主要调节器。”
这一事实可能会使靶向癌细胞与神经之间相互作用的疗法研发变得复杂。王说：“这真的很难，因为人体历经漫长岁月进化出的这些机制都有其用途。或许可以在小鼠身上阻断施万细胞修复机制，从而减缓癌症扩散进程。但在人体中抑制它们是否可行？这会不会导致神经功能问题？”
王表示，研究者需要时间才能克服这些障碍。但令他倍感欣喜的是，投身该领域的科学家愿意承担风险并提出宏大的问题。“过去，只有像我这样的临床医生才会对神经和癌症之间的关联感兴趣，因为我们在手术室中会直面这些问题。”他说，“但现在有许多年轻有为的科学家正在做出重大发现并开设新的实验室。”随着对癌症神经科学兴趣的增长，人们提出问题的范围也在扩大。例如，有些研究者正在探索癌细胞和神经细胞如何与免疫系统相互作用；另一些则专注于探讨化疗如何影响认知，或者压力是如何影响肿瘤生长的。
科学家需要破译多种神经元与恶性细胞之间相互作用的模式，而这些模式很可能因神经元亚型、神经系统分支以及癌症生长的不同器官和组织而异。文卡特什说：“不会有放之四海而皆准的机制，我们需要巧妙地评估这些相互作用。”
但她也说，由于肿瘤会通过多种方式利用现有的神经可塑性机制，因此可能存在多种不同的治疗靶点。此外，可能还有一些已经获得美国食品药品管理局批准的用于调节神经回路的药物（如治疗癫痫或抑郁症的药物），可以帮助阻断癌细胞与神经之间的某些相互作用。
“有趣的是，我们已基于正常的发育过程获得了许多有关肿瘤细胞会如何反应的线索——因为它们只不过是在重复人体内已有的生物过程。”文卡特什说道。
也就是说，当那些原本帮助人体运转、修复和生长的神经系统同样能促进癌症发展时，相关的神经科学见解或许能为肿瘤学领域的干预手段提供思路。王说：“这就像是一把双刃剑，当然也很有意思。”
资料来源 Harvard Medicine
