突然感觉自己老了？现有证据表明，我们并非缓慢匀速地变老，而是会在一生中的三个特定时期加速衰老。有没有可能让自己老得慢一点呢？
40岁左右时，玛雅 · 奥莱卡（Maja Olecka） 的朋友突然发现自己再也无法像以前那样喝酒了。过去她能应付自如的酒量现在会让她酩酊大醉。她的宿醉症状也变得严重多了。
奥莱卡的朋友绝非个例——我在那个年纪也从朋友那里听到过类似的故事，其中许多人还因此戒了酒。但作为德国耶拿莱布尼茨老年研究所-弗里茨 · 李普曼研究所的研究人员，奥莱卡认为自己明白其中缘由。
她说，在这个年龄段，许多人会经历一次衰老急剧加速期，导致酒精代谢能力明显下降。不幸的是，问题远不止于此。这种突发性衰老——体现在分子层面的剧烈变化上——伴随着肌肉流失和皮肤老化的加速。免疫细胞迅速死亡，心血管疾病风险和死亡率显著攀升。研究还表明，这种加速衰老在60岁和80岁左右时会再次发生。
事实证明，衰老可能并非像我们过去所认为的那样，是一个从青春高峰平稳下滑，直至最终走向死亡的过程。“许多关于衰老的定义都将其描述为一个渐进的线性变化过程”，但奥莱卡认为我们得摒弃这种观点。
事实上，衰老呈现出的是非线性变化趋势。这一惊人发现虽然仍处于早期阶段，但可能具有深远影响。它不仅关乎我们对衰老的认知，更会影响我们在延缓衰老方面的实践探索。
衰老分阶段进行
关于衰老分阶段进行的最初线索来自对“蓝精灵”的研究。这里说的“蓝精灵”不是指那些蓝色小卡通人物，而是指体型较小的蓝色果蝇。
2011年，当时就职于法国国家健康与医学研究院的迈克尔 · 雷拉（Michael Rera）发现，黑腹果蝇在其生命末期会进入一种独特状态，即“蓝精灵”状态。研究人员给果蝇喂食蓝色染料（最初是为了测量它们的食物摄入量），结果果蝇变成了蓝色，因此得名“蓝精灵”。但果蝇只有在达到一定年龄后才会变蓝，因为年老的果蝇肠道通透性增加，摄入染料时，染料会渗入体腔，进而使自身变蓝。
肠道通透性增加以及由其导致的蓝色状态，是果蝇即将死亡的可靠征兆。果蝇进入“蓝精灵”状态的速度非常快：前一天还安然无恙，第二天就变蓝了，不久便走向死亡。果蝇处于“蓝精灵”状态时还具有一些典型的衰老特征，包括自发性活动减少和能量储备下降。这促使雷拉提出：果蝇的衰老过程具有双相特征——在果蝇成年后的大部分时间里缓慢进行，然后骤然跌入深度衰老状态。这可能是因为果蝇可以长时间承受分子损伤的累积，但一旦触及阈值便不堪重负。
此后，科学家在线虫和斑马鱼等生物体中也观察到了“蓝精灵”现象，这说明该现象代表的肠道通透性增加是衰老的一个普遍特征。幸运的是，人类在临近死亡时不会变成蓝色。但过去几年累积的证据表明，我们和果蝇一样，会经历类似的加速衰老过程，原因可能也差不多。
例如，2022年，英国威康桑格研究所的一个团队发现，人类在70岁左右时产生新血细胞的能力会发生重大而快速的转变。在此之前，大多数人拥有2万～20万个强大且稳定的造血干细胞，负责持续生成新的红细胞、白细胞和血小板。但70岁之后，这个数量会急剧减少，以至于大部分新血细胞仅由几百甚至几十个干细胞生成。这极大地增加了贫血和其他血液相关疾病的风险，同时可能会导致免疫系统功能障碍、组织再生能力差等问题——这些都会增加人的死亡风险。
60岁左右的突发性衰老可能伴随着心脏病、帕金森病和阿尔茨海默病风险的增加
造血干细胞骤然锐减的原因就在于，人类在整个生命周期中累积的分子损伤会对大多数造血干细胞造成严重影响。根据奥莱卡在莱布尼茨老年研究所的同事史蒂夫 · 霍夫曼（Steve Hoffmann）的说法，这是一个典型的“临界点”——系统在承受长期缓慢的压力积累后，会突然从一种平衡状态转向另一种平衡状态，且通常不可逆转。
“临界点”这一概念在物理学、生态学和气候科学领域广为人知，但奥莱卡和霍夫曼希望能谨慎地将其引入衰老研究领域。“这是一个棘手的术语，因为它没有严格的科学定义，不同领域以不同的方式使用它。”奥莱卡解释道，“但我认为，它非常适合用于传达跨越某个阈值后就会发生急剧变化的概念。”
我们的衰老临界点
奥莱卡和霍夫曼的观点源自越来越多的证据。这些证据表明：突破关键的生物学极限后，人体多个区域和系统的衰老过程都会加速。研究人员还发现了其他类似的临界点，其中许多出现在大致相同的年龄段。
例如，在2010年代末，由斯坦福大学的神经科学教授托尼 · 威斯-科雷（Tony Wyss-Coray）领导的团队开始关注“异时性联体共生”技术。这种技术有些骇人听闻，能通过手术将两只动物的循环系统连接起来。在2011年的一项研究中，威斯-科雷和同事将一只年老小鼠和一只年轻小鼠的循环系统连接了起来，结果发现该操作促使年老小鼠恢复了活力，同时使得年轻小鼠加速衰老。他们的发现表明，血液——或者更确切地说是血浆——含有衰老的关键调节因子。
为了探究这些调节因子，他和同事追踪了人类衰老过程中血浆蛋白质的变化规律。在2019年发表的一项研究中，他们采集了4263名参与者（年龄在18至95岁之间）的血液样本，并检测了血浆中2925种蛋白质的浓度。他们原本以为，随着年龄的增长，数据会呈现出渐进的线性变化趋势，但事实并非如此。
他们惊讶地发现，参与者形成了四个年龄分组：34岁以下组、34至60岁组、61至78岁组和78岁以上组。在每个年龄组内，蛋白质谱非常相似，但在34岁、60岁和78岁这三个关键节点，蛋白质谱突然发生了变化：某些蛋白质的浓度急剧上升，而另一些则骤然下降。更重要的是，年长组中富集的某些蛋白质已被证实与心血管疾病、阿尔茨海默病有关。研究人员还发现了与唐氏综合征有关的蛋白质富集现象。虽然参与者中没有人患有唐氏综合征，但该综合征的一个后果就是加速人体衰老进程。他们最终得出的结论是：人类似乎会在34岁、60岁和78岁左右时经历三次“断崖式”衰老。
斯坦福大学的遗传学教授迈克尔 · 斯奈德 （Michael Snyder）团队深入分析了108名参与者（年龄在25至75岁之间）的RNA、代谢物、脂质、炎症分子以及血浆蛋白质。他们发现，那些早已为人所熟知的“衰老标志物”分子的浓度并非匀速变化，而是会在两个短暂的窗口期内急剧飙升。第一个窗口期是在40岁出头到中期，第二个则在60岁左右。这两个骤增期出现的一些分子变化，都与心血管疾病风险增加、脂质代谢异常、肌肉稳定性下降和皮肤完整性受损（会使得皮肤更容易受到伤害和感染）有关。但二者也各具特色。第一次骤增伴随着高效代谢咖啡因和酒精能力的下降，这解释了中年宿醉问题。第二次骤增则暗示肾功能和免疫系统功能的急剧衰退。
斯奈德表示：“我们发现，大多数物质都不是线性变化的。”在追踪的数千种分子中，只有6.6%随年龄增长呈线性变化趋势，81%则以非线性方式发生变化。他说，这些非线性变化的峰值出现的时间和威斯-科雷团队观察到的前两个峰值出现的时间大致吻合，即34岁和60岁。这表明两个团队捕捉到的是相同的信号。不过，斯奈德团队无法验证在78岁时是否也存在一个峰值，因为他们最年长的研究对象只有75岁。
有迹象表明，人类器官和系统也是分阶段老化的。例如，2020年，德国的研究人员对21至76岁女性的皮肤样本进行了分子分析。结果不出所料，年长女性的皮肤具有更多的衰老分子标记。但从年轻到年老的皮肤变化过程并非呈线性变化趋势，而是在30岁、50岁和65岁左右存在临界点。这三个临界点将皮肤衰老过程划分成四个截然不同的阶段。此外，研究人员在大脑血浆蛋白质组（血浆中发现的蛋白质的集合）的变化趋势中也发现了类似的临界点，它们分别出现在57岁、70岁和78岁，这与衰老生物标志物的增加同步。而一些关键的免疫细胞，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞，会在40岁和65岁左右经历两次急剧的锐减和老化，这很可能导致免疫功能减弱——它是衰老的一个典型特征。
80岁左右的突发性加速衰老伴随着心脏病风险和大脑衰老标志物的增加
这些临界点的存在或许能解释人们患上衰老相关疾病的原因和死亡的发生模式。根据斯奈德的说法，我们已经知道某些衰老相关疾病的发生率呈现出阶跃式变化的特征。例如，罹患心血管疾病的风险在40岁时会从16%攀升至40%，此后直至59岁都大致保持平稳。而到60岁时，该风险会骤增至75%左右，80岁后更是会再次跃升至约85%。类似地，帕金森病和阿尔茨海默病的发病率，在40岁左右会先较为温和地上升，然后在大约65岁时急剧增长。
死亡率的变化同样呈现出微妙的非线性特征。长期以来的观点是，成年后的死亡率会平稳地呈指数级上升，以致任何原因导致的死亡风险大概都是每8年翻一番。然而，当俄罗斯卫生部下属的国家肿瘤医学研究中心的阿列克谢 · 戈卢别夫（Aleksei Golubev）仔细研究法国、瑞典和日本的相关数据时，他意外地发现死亡率有三个轻微但可察觉的加速上升期，分别在17岁、38岁和60岁左右。霍夫曼认为，第一个加速上升期可能是由事故等外部因素造成的，但有趣的是，另外两个加速上升期与分子变化的临界点相吻合。因此，从某种程度上来说，它们可能是对应时期的加速衰老所致。
临界点由何引发
若将所有衰老临界点整合来看（同时考虑皮肤衰老等异常情况），我们似乎在进入“成熟期”后会经历多个以20年为周期的人生阶段。我们通常将这些阶段称为青年期、中年早期、中年晚期和老年期（见“衰老临界点”表）。研究表明，这些阶段的划分对应着具有鲜明生物学特征的真实生命阶段。奥莱卡指出：“虽然还需要更多数据来支撑这一观点，但据我观察，人类最重要的衰老转折点出现在40岁、60岁和80岁左右。”
究竟是什么引发了这些突变呢？奥莱卡和霍夫曼认为，这很可能与果蝇的经历如出一辙：生命中不断累积的分子损伤最终超出了身体的应对能力。人体本来的修复系统可以在一定程度上缓冲这些分子变化，但一旦到达临界点，修复机制就会变得不堪重负或耗尽精力，进而导致身体系统跌入新的状态。虽然目前这仍然只是一种假设，但一些可能的缓冲机制包括DNA修复、抗氧化剂和“分子伴侣”（细胞内协助其他蛋白质分子肽链正确折叠的蛋白质）等。他们还表示，可能存在“多米诺骨牌效应”，即跨越某个系统的临界点就会接连推动另一个系统突破其临界值。
斯奈德怀疑，人们在40岁左右出现的状态转变可部分归因于生活方式的改变。他指出：“我推测是因为人们运动量减少，久坐时间增加，可能饮食也不太健康。而这些不良习惯的后果在他们40岁出头时就会开始显现。”
这意味着我们有望通过健康饮食和锻炼来延迟临界点的到来——未来或许还能借助一类暂称为“抗转变剂”的新型药物。
奥莱卡表示：“目前，人们正在寻找对每个人都有效的抗衰老药物，但或许我们真正应该寻求的是能延缓或阻止这些状态转变的策略。这可能是一种更高效、更精准的路径。”相关药物的研发尚需时日，但雷拉团队通过基因干预手段已迈出关键步伐：他们设计出的方案能延迟果蝇进入“蓝精灵”状态的时间。
与此同时，奥莱卡和霍夫曼计划将前期的基础研究成果转化为衰老分层系统。在该系统下，人们可以对应到四个（甚至是五个或六个）阶段中的某一个，并接受相应治疗。奥莱卡强调，识别出那些状态转变，有助于我们划定不同的衰老阶段，从而为每个阶段“量身定制”有效的预防性治疗方案，“某些干预措施在较年轻的阶段可能有益，但到了更年长的阶段反而会产生危害”。不过，这些具体机制仍有待发掘。
所以，在达到某个衰老阶段之后，还有回旋的余地吗？奥莱卡说：“这是一个非常重要的、有待解答的问题，目前还尚未可知。”
不过答案可能很快就会揭晓了。为什么这么说呢？就以斯奈德为例，他正在分析更大规模人群的数据（他追踪了长达12年之久），目标之一就是找出哪些干预措施可能会推迟临界点的到来。“通过追踪人们的生活方式，我们可以更好地了解是否有人能将这些变化推迟到50多岁或者更晚出现，”他说，“如果确实有人能，他们究竟做了什么才实现了这种推迟？”
正如霍夫曼所言，随着强有力的证据不断积累，新研究持续进行，衰老研究领域本身或许正在逼近一个临界点。
资料来源 New Scientist
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本文作者格雷厄姆·劳顿 （Graham Lawton）是《新科学家》（ New Scientist）杂志的资深撰稿人，主要撰写生命科学、健康、环境方面的专题文章
