靶向蛋白降解技术理念落地，2026年会成为医学史上的里程碑式年份吗？
2026年，首款蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物获批上市，这件事具有里程碑式的意义，因为绝大多数传统药物只能“阻断”靶点，也就是让致病蛋白暂时失效，PROTAC则能彻底清除这些靶点。从单分子层面看，PROTAC药效强得多，还能完成传统药物力不能及的某些工作。用体育运动打比方：传统药物与靶点蛋白之间的对抗就像两名选手一对一搏击，有时候靶点能躲开药物的攻击；PROTAC则好比裁判，直接出示红牌，将整支靶点队伍全部罚出场。游戏规则因技术而颠覆。
传统小分子药物与抗体药物有何缺陷？
想要理解PROTAC的革命性价值，首先要认清传统药物的局限。人们日常服用的几乎所有药片，比如布洛芬，其有效成分均为小分子化合物。这些小分子依靠自身的独特结构结合特定蛋白质，进而抑制或激活这些蛋白的功能。举例来说，布洛芬可结合并抑制人体产生促炎性化学物质所需的酶。
小分子药物具有显著优势：其制备成本低廉，能穿透至细胞内部，也能穿过肠道黏膜进入血液循环，因此可制成药片口服。然而，分子尺寸太小意味着选择性差，靶向精准度不足，容易错误结合非目标蛋白，进而引发副作用。更关键的是，在许多情况下，根本无法找到能够匹配靶点蛋白的小分子抑制剂。原因如下：小分子药物要起效，必须结合靶点蛋白的活性位点，也就是其发挥功能的核心区域；而有些蛋白的活性位点结构辨识度极低，这意味着对小分子药物而言，它们属于“不可成药靶点”。
正因如此，新一代药物多为大分子制剂，其中最常见的是被称为“抗体”的蛋白质。由于分子尺寸大，抗体能以极高精度结合靶点，疗效显著，且安全性更高。其制备思路是，先诱导免疫细胞产生针对目标靶点的抗体，然后从中挑选出最好的一个。这一过程听起来似乎很简单，但要知道，从思路到成熟技术的实现可是历经了数十年。
抗体药物有什么缺点吗？当然，问题主要来自两方面。其一，它们只能通过活细胞制备，因此生产成本极高。其二，由于分子过大，无法穿过肠道，因此只能通过注射方式给药；即便进入血液循环，它们也难抵达细胞内部。也就是说，虽然理论上抗体可以锁定许多不可成药靶点，但这些靶点大多藏在细胞内，所以能逃脱制裁。
另一点需要提及的是，小分子药物与抗体药物都遵循一对一作用模式：必须直接和靶点接触才能发挥药效。PROTAC的作用机制则完全不同。
那不是垃圾站，那是PROTAC的来时路
简单来说，PROTAC会给细胞内的致病蛋白贴上“需要回收”的标签；仅一个PROTAC分子，就能标记并清除几十个乃至上百个同类致病蛋白。最为关键的是，它们的任务并非阻断或激活目标蛋白，因此能否结合活性位点并不重要，目标蛋白上的任意位点均可附着！这使得大量不可成药靶点变得可靶向、可治疗。
1998年，克雷格 · 克鲁斯（Craig Crews）与雷蒙德 · 德沙耶斯（Raymond Deshaies）在一场学术会议上相识，由此萌生了关于PROTAC的构想。彼时二人已知，细胞内存在“废物处理工厂”，也就是蛋白酶体，专用于分解、回收有缺陷或多余的蛋白质；同时他们也知道，这些蛋白质上贴有“需要回收”的标签——由几个泛素分子串成的一条短链。泛素是一种存在于所有真核生物体内的小蛋白，通常来说，4个及以上泛素分子串联形成的多聚泛素链，可作为降解标记，被蛋白酶体识别并启动降解过程。
给某个致病蛋白贴上泛素标签，不就能借蛋白酶体之力消灭它了吗？
思路很清楚，可具体如何实现呢？正常情况下，泛素标记由E3泛素连接酶添加至指定蛋白。克鲁斯与德沙耶斯大胆猜想：或许可以设计一种能同时结合E3连接酶与致病蛋白的分子，以拉近二者距离，从而给靶点打上回收标签。
短短几年，他们就证实这种方案切实可行，并将设计出的分子命名为“蛋白降解靶向嵌合体”。
从实验室到临床试验再到FDA批准
克鲁斯后来接受采访时表示，初代PROTAC技术仅停留于实验室阶段，因为分子体积过大，只能直接注射至细胞，完全不具备成药条件。
2008年，他着手开发小分子型PROTAC。这项尝试难度极大，因为传统小分子药物只需要结合单一靶点，而PROTAC小分子必须同时绑定靶点蛋白与E3连接酶。尽管他最终制备出具有小分子药物特性的PROTAC，但其尺寸依旧略大于传统小分子药物，故被称为“大型小分子”。
2013年，克鲁斯信心十足地创立了生物技术公司Arvinas。该企业初期的研发策略较为保守，并未直接挑战不可成药靶点，而是聚焦癌细胞内的雌激素受体和雄激素受体。在某些类型的乳腺癌中，肿瘤生长依赖雌激素受体；目前已有多款靶向这些受体的药物，但患者长期使用可能导致耐药性。
肿瘤产生耐药性的核心机制之一是癌细胞过度表达受体。当受体过多，即便药物剂量增至人体耐受极限，也无法完全阻断所有受体分子，而这正是传统药物一对一作用模式的瓶颈所在。与之相对的是，PROTAC疗法就不受受体数量限制，它能借助蛋白酶体尽数降解目标。
2026年5月，Arvinas公司与辉瑞联合研发的PROTAC新药Vepdegestrant获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。相关临床试验结果显示，晚期乳腺癌（癌细胞已扩散至全身）患者接受Vepdegestrant治疗后，其生存期是使用传统药物患者的两倍以上。
克鲁斯将此次获批视作行业里程碑。他指出，“靶向蛋白降解”这一技术理念早已引发广泛关注，目前全球约有百家企业布局该赛道，正在进行的相关临床试验有近80项。Vepdegestrant的成功将进一步加速该领域的发展，推动更多企业挑战不可成药靶点。
一石激起千层浪
科学家正努力探索PROTAC的各种变体。举例来说，克鲁斯就探索出了“调控诱导邻近靶向嵌合体”（RIPTAC）这一变体形式。RIPTAC技术利用PROTAC型分子，将“癌细胞内的高表达蛋白”和“细胞生存所必需的蛋白”连接在一起，这一操作能同时阻断两种连接蛋白的功能，最终杀死恶性肿瘤细胞。RIPTAC在针对前列腺癌的初期试验中表现出色，因此美国制药巨头强生公司收购了这项技术。
显然，PROTAC并非唯一贯彻“从源头上阻止问题蛋白生成”理念的前沿性治疗技术。近在眼前的例子包括CRISPR基因编辑和表观遗传编辑技术，它们同样前景广阔，但也各有局限。克鲁斯指出，这类技术涉及大分子，因此药物递送存在难点；另外，它们无法清除细胞内已有的致病蛋白，而这在某些情况下至关重要。“相比之下，实验证明PROTAC可于两小时内降解细胞内半数的目标蛋白。”
我们有理由期待，未来将涌现各式各样基于PROTAC技术的新型疗法，最终惠及全球数十亿病患。
资料来源 New Scientist