2017年4月，制药公司默克和英赛特发布了一项大型III期临床研究结果，但结果令人沮丧。该项研究中测试了2种免疫疗法的联合治疗效果：前景光明的IDO1抑制剂联合抗PD-1免疫检查点阻滞疗法用于测试晚期黑色素瘤患者的疗效。以前，研究人员已经证实，抗PD-1药物可以阻断T细胞的关键抑制信号，从而可以治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。IDO1抑制剂可以靶向抑制代谢途径中的一种酶，之前临床研究的数据显示这种酶可以调节免疫功能进而促进癌症免疫逃逸。但是实验结果显示，联合治疗本身的效果并没有让患者获得比抗PD-1单独治疗更多的益处。由于这一令人失望的结果，一些投资数达10亿美元的制药公司大大缩减了基于IDO1免疫治疗的投入，甚至有些公司则完全停止对这些治疗方案的投资。许多公司甚至开始质疑这种酶作为癌症治疗靶点的潜力。尽管如此，如果科学家深入研究上述临床实验失败的原因，他们仍然能够从这个临床研究中汲取经验教训。

 

　　虽然免疫疗法的成功案例对于许多与那些致命疾病做斗争的患者来说非常鼓舞人心，但是这些成功的案例还只是个案。

 

　　事实证明，免疫疗法是改变癌症患者命运的巨大突破口。了解不同患者对不同免疫治疗药物的敏感度对于管理机构批准新的免疫治疗方法至关重要。最近免疫疗法的一个重大突破是科学家和医生将这种治疗方法与传统治疗方法包括手术、化疗、靶向致癌基因通路抑制和放疗并列为癌症治疗的五大支柱。在某些病例当中，接受免疫靶向治疗的癌症病人似乎被“治愈”了。成功的案例鼓舞了许多与这种致命的疾病展开斗争的患者，虽然这些成功的案例还是个案。

 

　　为了使得免疫治疗方法在更多患者中取得成功，科学家和医生仍然需要做出更多的努力。与其他的例子一样，IDO1抑制剂从实验阶段过快地转向了临床测试，而科学家对哪些患者能够从这种治疗方案中获益最大知之甚少。最近的研究工作显示许多患者对免疫治疗药物不敏感，而且科学家对绝大部分的免疫治疗的耐药机制仍然不清楚。

 

 

必要的生物标志物

 

 

　　我们不应该把免疫治疗视为一种“包治百病”的灵丹妙药。了解不同患者对不同免疫治疗药物的敏感度对于管理机构批准新的免疫治疗方法至关重要。同时为了鉴别这些病人对不同药物的敏感度，鉴定免疫疗法的生物标志物显得非常重要。例如，在抗PD-1靶点药物帕博利珠单抗注射液（Perbrolizumab）开展的临床实验中，默克公司对决定招募的肿瘤患者要求至少50%肿瘤细胞表达PD-L1阳性。这个要求对于最终的阳性结果和该药物获批应用晚期非小细胞肺癌的一线治疗至关重要。百时美-施贵宝公司则使用了更低的阳性阈值开展了类似抗PD-1药物纳武单抗（Nivolumab）的临床实验，结果显示该治疗并未延缓参与者的癌症进展或提高生存率。

 

　　2017年，默克公司（本文作者是该项研究的咨询顾问）的免疫治疗药物帕博利珠单抗注射液获批应用于携带特定基因或表达特定生物标记物的患者（携带错配修复基因或表达微卫星不稳定性蛋白），这些患者无论患有何种类型的癌症，只要携带上述基因或表达微卫星不稳定蛋白就能从免疫治疗中获益。免疫肿瘤学领域的一个新兴概念是肿瘤携带的DNA突变越多，该肿瘤被免疫系统识别为外源物质的可能性就越高。而错配修复型肿瘤自身缺乏DNA错配修复基因，从而携带更多的DNA突变，这些肿瘤类型的患者对免疫检查点阻断治疗应答良好。美国食品药品管理局（FDA）前所未有地批准了基于遗传特征而非癌症原发器官开展的免疫抗癌治疗，这突出了生物标志物在癌症鉴别治疗中的巨大潜力。

 

　　目前其他研究小组正在关注肿瘤突变负荷作为一种评估手段来确定哪些患者更有可能从免疫检查点阻逝治疗中获益。纪念斯隆?凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家马修·赫尔曼（MatthewHellmann）最近领衔了两项研究，这两项研究显示在晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者中，肿瘤突变复合指数较高的患者将会从抗PD-1治疗联合另一种抑制CTLA-4受体的免疫检查点阻断剂治疗中获益。类似研究结果显示，肿瘤突变负荷能够成为其他类型癌症（包括黑色素瘤和尿路上皮癌）患者开展免疫治疗最强有力的预测指标。

 

　　免疫细胞本身也可以作为识别癌症患者对免疫治疗响应程度的生物标志物。例如，纪念斯隆?凯特琳癌症中心杰迪·沃尔乔克（JeddWolchok）和塔哈·米尔格伯（TahaMerghoub）开展的一项临床前研究显示，PI3Kγ抑制剂可以选择性作用于被骨髓细胞大量浸润的肿瘤，例如，肿瘤相关的巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞，而骨髓来源的抑制细胞本身又在免疫治疗中发挥重要作用。最近发表在《癌症细胞》杂志上的一篇文章显示，在抗PD-1和抗CTL-4免疫治疗期间，监测患者的外周血液中新的免疫抑制性T细胞亚群数量可以提示患者的给药剂量并提高免疫治疗的疗效。

 

　　研究人员还发现患者体内与免疫治疗反应相关的肠道微生物特征。例如，2015年开展的一项研究将肠道中出现大量拟杆菌与患者接受抗CTL-4治疗产生积极应答联系起来，而2018年早些时候发表的一项研究则将瘤胃菌科（Ruminococcaceae）家族细菌与接受抗PD-1/PD-L1治疗的黑色素瘤对治疗的积极响应联系起来。

 

　　科学家发现免疫治疗反应的生物标志物不仅可以帮助他们鉴别可能在治疗中受益的患者，还可以帮助他们鉴别出通过免疫治疗会产生副作用的患者。例如，在2016年沃尔乔克及其同事发现，具有更多肠道拟杆菌属细菌的转移性黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4治疗后发生结肠炎的风险更大。此外，一些研究显示免疫治疗的副作用与疗效的增加之间存在相关性。因此，我们迫切需要加大投入来改善免疫治疗效果的同时预防相关的不良事件发生。

 

 

免疫疗法的副作用

 

 

　　除了在一些新的免疫疗法和组合临床实验中观察到患者较低的应答反应之外，一些患者实际上在接受这些治疗方案后有可能表现更差。最近一项使用抗PD-1治疗成人T细胞白血病-淋巴瘤的临床实验结果显示，患者在接受治疗后癌症进展更快。2017年，研究人员在《自然》杂志上发表文章称PD-1在患有T细胞淋巴瘤的小鼠模型中可以作为肿瘤抑制因子，这项研究为上述临床发现提供了可能的解释。

 

　　利用检查点阻断免疫疗法治疗患者开始后不久导致癌症快速发展的另外一个例子是被称为过度进展性疾病的现象。目前科学家已经在PD-1/PD-L1通路被阻断的不同类型的实体瘤中描述了过度进展性疾病。目前科学家尚不清楚免疫检查点阻断治疗是否与过度进展性疾病存在因果关系。最近的基因组分析已经将过度进展性疾病与MDM2基因家族的扩增联系在一起。MDM2基因家族能够编码抑制肿瘤抑制因子的蛋白质p53，同时与表皮生长因子EGFR的畸变相关。而表皮生长因子的畸变会激活多种癌症的信号传导途径。所有上述这些发现可能有助于确定哪些患者群体容易罹患这种疾病。

 

 

给药顺序也是影响因素

 

 

　　除了发现生物标志物和新的治疗靶点以外，优化联合治疗方案还需要考虑药物的给药时间和给药顺序。这些因素已经被证实对药物疗效和患者的安全性至关重要。例如，靶向抑制骨髓细胞的CSF-1/CSF-1R抑制剂，其有效抗肿瘤的免疫力仅在抗CTLA-4检查点阻断剂给药之后或同时给药时才能够实现。与之类似，在给予患者服用T细胞共同促进剂OX40后再次服用抗PD-1药物会使治疗效果显著增加，但当研究人员以相反的顺序对患者进行治疗时则收效甚微。

 

 

寻找答案

 

 

　　在一个充满各种问题和只有几个明确答案的研究领域中，成功的关键在于开发设计合理的治疗方案，在设计这些治疗方案时要充分考虑到每种肿瘤的特定特征。懂得如何将免疫疗法各种药物的功效彼此结合，同时结合传统治疗方案，包括放疗、化疗和其他靶向治疗，充分考虑并结合各种方法的潜力，这将会是一个需求很大的领域。

 

　　失败是科学发展过程的自然组成部分，在这样一个快速发展的领域也不应该例外。但是令人失望的是，目前很少有科学家公布失败的数据。这导致科学家很难从过去的错误中汲取教训。相反，我们应该将这些失败视为可以继续改进的机会。只有进一步投资基础科学，并进一步了解这些药物的作用机制，才能充分发挥免疫疗法的潜力。