删掉一个非编码区引起老鼠动脉狭窄

 

最近，科学家将患有一种心脏病的风险同一段垃圾DNA联系了起来

 

　　近来，研究人员在探索为什么一段垃圾DNA（垃圾DNA不编码蛋白质，大约占人类基因组的98%――译者注）能提高至少一种心脏病的患病风险上取得的进展。
 
　　在美国，每5例死亡病例中，约有1例是由向心脏供血的动脉内脂肪块积累过多造成的，这就是冠状动脉病。2007年，对数千名参与者进行的全基因组关联研究中，即把染色体9p21的一段非编码区与这种疾病联系起来。结果显示，该段DNA中某单个核苷酸突变的携带者患冠状动脉病的风险提高了。
 

“让我们删掉它”

　　通过敲除老鼠中对应的相同染色体中的这个区段，科学家们做了相关的研究，这项最新的工作发表于2010年2月21日的《自然》在线上。主持这项研究的加州大学劳伦斯伯克利国家实验室的遗传学家莱恩·彭纳齐奥（Len Pennacchio）说：“这个纯粹的非编码间隔区是怎样导致冠状动脉病的？我们对弄明白这一点非常感兴趣。因此我们想，‘让我们删掉它，看看会发生什么’。”
 
　　“我们把这个非编码区删掉后，发现老鼠中离该删除部分差不多有10万个碱基对的两个基因的表达明显下降了，”彭纳齐奥解释说。而且，很多删除了这个非编码DNA的老鼠比正常老鼠死得早，一些老鼠还长出了肿瘤。
 
　　根据这一发现，研究团队揭示出非编码DNA区域如何增加心脏病风险的可能机制。显示表达下降的那两个基因分别是Cdkn2a、Cdkn2b，是细胞周期抑制剂，可控制心脏和其他组织中的细胞增殖。在缺少非编码区域的老鼠中，取自主动脉的肌肉细胞要比正常细胞繁殖快得多――可能的原因是，前者阻塞了通往心脏的血流。
 
　　彭纳齐奥说：“这种情况如何对应到人身上？我们还不清楚。”不过他指出，细胞周期基因表达异常的人容易受到冠状动脉细胞分裂增强的影响。额外的细胞能逐渐积累，并限制通向心脏的血流，最终导致心脏病发作。
 

无声的杀手

　　染色体9p21和冠状动脉病之间的联系仍不清楚，因为非编码区中的单核苷酸变异体与已确定的心脏病风险因子（如糖尿病、高血压或高胆固醇水平）并没有关系。
 
　　加拿大渥太华大学心脏研究所的心血管专家露丝·麦克弗森（Ruth McPherson）说：“这项研究把对染色体9p21和冠状动脉病风险的理解带到了另一个层次。”她领导了一项对冠状动脉病的全基因组关联研究。她告诫说，在9p21和基因Cdkn2a/b调控之间的联系建立前，还需要做更多的工作。例如，研究中的老鼠没有出现积累在动脉中的脂肪块，而携带有染色体9p21的单核苷酸变异的人的确出现了脂肪块聚集。这是为什么？目前仍是个谜。还有，一些老鼠长出了肿瘤，那也与人的冠状动脉病没有关系。
 
　　彭纳齐奥说：“这个非编码区能对相距10万多个碱基对的基因有影响，这一事实证明：非编码DNA在常见的人类疾病中扮演重要角色。”
 
　　“我们想全面地了解由编码区的变异造成的人类疾病有哪些？由非编码区的变异造成的又有哪些？”他补充说，“这是一个还没有答案的大问题，虽然我们已进入后基因组时代。”
 

资料来源 Nature.com

责任编辑 则 鸣