2026年9月，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发文报道了一例通过嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR?T)成功治疗肝癌伴肺转移的病例。
据介绍，患者是一名3岁男童，其肝脏遭遇肿瘤侵袭，肿瘤尺寸近似一颗大橙子，且已转移至肺部。多次手术、多轮化疗虽暂时清除了癌细胞，但癌症很快复发。几乎别无选择的患儿父母报名参加了一项实验性CAR?T细胞疗法临床试验。
最终，在输注了两剂由患儿自身免疫细胞制备的CAR?T细胞后，其体内的癌细胞全部消失，与肝癌相关的生物标志物水平大幅下降，危险的副作用则未出现。结束治疗一年后，仍未见癌症复发。
简言之，CAR?T疗法的本质是对病人的免疫细胞(T细胞)进行基因重编程，使其表达人工设计的嵌合抗原受体(CAR)，从而特异性识别并杀伤癌细胞。可以说，它彻底改变了难治性血液癌的治疗格局。
然而，针对包括肝癌在内的实体瘤，CAR?T治疗的效果一直不尽如人意。
NEJM报道的最新试验由美国贝勒医学院及其合作机构开展，所用CAR?T细胞经过基因工程改造，导入了能促进自身增殖与存续的基因，还配备有“自杀开关”，用以约束自己。
该疗法此前已在小鼠实验中展现潜力，但若用在一名已被高强度治疗折磨得异常虚弱的幼儿身上，那无疑是冒险。
好在结果令人欣喜。研究作者之一、贝勒医学院的儿科学副教授大卫 · 斯特芬(David Steffin)表示，这虽然仅是一例临床个案，但足以证明：对于化疗耐药的实体瘤，可以在门诊治疗条件下得到完全、持久的缓解，而且治疗不会引发全身毒性反应。
如果上述疗效后续在其他病人——尤其是针对那些体积更大、增殖速度更快的肿瘤——身上复现，这种实验性疗法将有望攻克更多类型的难治性实体肿瘤。
据称，贝勒医学院的临床实验将针对30人展开测试。
顽固的实体瘤堡垒
CAR?T疗法的标准流程是这样的：医生从患者血液里提取T细胞，通过基因重编程为其装上“抓手”，使其有能力结合特定癌细胞表面的靶标，即抗原。
接着是一轮短暂的化疗，旨在清除患者体内原有的免疫细胞，为注入改造后的T细胞腾出空间。CAR?T细胞回输人体后，将精准定位并杀灭目标癌细胞。不过，CAR?T细胞的抓手仍充满局限性，面对实体肿瘤始终束手无策。
科学家一直努力地优化此项技术。有人尝试直接在患者体内制备CAR?T细胞，以求大幅缩减治疗的时间和成本。另有一些研究者怀有更宏大的目标，那就是攻克实体肿瘤。在所有癌症确诊病例中，实体瘤占比约85%。
之所以难被攻克，部分原因是实体瘤往往表达多种类型的抗原。若只靶向其中一种抗原，就会有部分癌细胞残留，最终导致肿瘤复发。
此外，血癌细胞会于血液内自由流动，实体瘤则深埋于器官内部，被健康组织包裹，CAR?T细胞必须突破物理屏障方可接触病灶。
另一方面，肿瘤能释放多种多样的化学物质，重塑局部微环境，其中部分物质会促进肿瘤增殖，还有一些则会剥夺免疫细胞存活必需的信号和营养，从而削弱CAR?T细胞的杀伤力。
贝勒医学院团队开发的新一代CAR?T细胞，能同时针对实体瘤的多种防御机制展开干预。
第二代CAR?T疗法
要攻克实体肿瘤堡垒，第一道难关是选中合适的抗原。
过往研究显示，磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3(glypican-3，简称GPC3)是极具价值的治疗靶点：这种抗原大量表达于多种癌细胞表面，包括那名肝癌患儿体内的肝母细胞瘤，在健康细胞中则几乎不表达；而当GPC3大量表达后，它们会驱动癌细胞失控增殖。
靶向GPC3的治疗方法已取得一定进展。两项采用抗体治疗的临床试验证实，针对晚期肝癌患者使用抗体以抑制GPC3蛋白，是具备较高安全性的。不过，抗体药物很难渗透到更深层、更隐匿的癌细胞，因此无法帮助患者完全康复。
与之相对地，CAR?T细胞有能力穿透致密组织。在肝癌和肺癌小鼠模型中，靶向GPC3的CAR?T细胞安全、显著地降低了肿瘤负荷；另一项针对肝癌患者的小型临床试验也印证了该疗法的安全性。
当然，单单靶向GPC3还不够，CAR?T细胞还要具备生存力与安全性。研究团队通过基因改造为基础版疗法新增了两项重要功能。
第一项改造使得CAR?T细胞能分泌白细胞介素?15(IL?15)和白细胞介素?21(IL?21)，这两种分子有助于细胞在肿瘤恶劣的化学微环境下存活、扩增。
第二项改造则加入了一个“自杀开关”以防止失控扩增。一旦通过药物激活开关，CAR?T细胞便自我销毁，不会损伤周边正常组织。
根据NEJM论文的介绍，那名3岁患儿的原发肝母细胞瘤以及肺部转移瘤，均检测出GPC3抗原阳性。他先后接受了两剂由自身细胞制备的CAR?T输注，两次治疗间隔8周，均无须住院。
第一剂输注后，肝脏肿瘤缩小，实现部分缓解；第二次输注完成后，影像学检查显示肝脏和肺部的肿瘤全部消失，并且迄今已至少有一年未见复发。作者团队写道：“这标志长达12个月的持续无病状态。”
二代CAR?T细胞的效用可谓“来得快、留得久”。治疗后的第4周，CAR?T细胞已浸润肝脏；治疗9个月后，依旧能在血液里检测到它们。尽管该疗法存在神经毒性、免疫过度激活(可能致命)等副作用风险，但患儿并未出现严重毒性反应。
CT图像显示肿瘤(红色箭头指向处)在治疗后明显缩小
当然，仅凭单个病例不足以判断疗法对其他人也有效，而且这名患儿本身可能具有特殊性：CAR?T细胞经静脉回输后，会自然地向肝脏、肺部聚集，这一点或许放大了疗效。
专家指出，还需要更多随访来追踪远期风险，比如CAR?T细胞异常增殖的风险；倘若发生此类状况，内置的自杀开关能否有效控制局面？
值得一提的是，另一项采用同类CAR?T疗法的临床试验也正在推进中。
行业热切希望以这次成功的概念验证为基础，深入探索更多可能性，最终破解实体瘤的多重防御机制。肝癌是全球第三大癌症致死病因，如果这条路走得通，将有无数病人重获新生。
资料来源：
Three-Year-Old Boy’s Metastatic Cancer Disappears After Two Shots of Experimental Cell Therapy
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