真菌，是一种广泛分布于自然界的真核生物。据估计，自然界中实际存在的真菌物种约有150万种，目前世界上已被发现和描述过的真菌种类约为10万种。它们以腐生、共生和寄生等多种方式与自然环境、人类和其他生物发生着广泛的联系。大多数真菌对人类有益，对人类具有致病性的真菌约500种。
真菌感染所引起人类、动物、植物的疾病，称为真菌病，真菌还可引起人类过敏性疾病和真菌毒素中毒症。真菌病按照其侵犯部位可大致分为浅部真菌病和深部真菌病。
浅部真菌病是指由真菌侵犯皮肤、毛发和指（趾）甲，寄生或腐生于表皮角质、毛发和甲板的角蛋白组织中所引起的一类疾病，包括皮肤癣菌病、浅表性念珠菌病及其他皮肤真菌感染（如花斑癣、毛结节病、黑癣等）。
深部真菌感染又称作侵袭性真菌感染，是指病原真菌侵犯皮下组织、黏膜和内脏所引起的感染性疾病，包括局限性的单一器官感染和侵犯两个或两个以上器官（组织）的系统性真菌感染。近年来，由于器官移植手术广泛开展，免疫抑制剂使用大幅度增加，恶性肿瘤患者的放、化疗以及肺结核、艾滋病等严重感染，免疫受损患者不断增加，有很多原本不致病的真菌可以作为机会致病菌引起感染，甚至成为免疫受损患者的重要死亡原因，导致深部真菌感染的发病率和死亡率大幅上升。下文将会重点讨论深部真菌感染。
据统计，目前每年约有数十亿人会受到真菌感染，其中数百万人所受的感染是危及生命的。
引起真菌感染的真菌
机会性真菌感染的发病率和死亡率呈急剧上升趋势，这种状况已受到医学界关注。引起深部真菌感染的真菌主要有念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉菌等（图1），其中以念珠菌感染最为常见。
图1 临床上最为常见的三种致病真菌
临床上最常见的致病念珠菌为白念珠菌，其次为热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌等。近年来，不断有新的致病菌种的报道，其中，耳念珠菌作为新兴耐药念珠菌的发现极大地引起了人们的重视。2009年，耳念珠菌首次在日本被发现，因其具有多重耐药和致死率高的特征，也被称为“超级真菌”（图2）。2016年伦敦皇家布朗普顿医院ICU被迫关闭2周，以遏制欧洲首次暴发的50例耳念珠菌病；2019年4月，耳念珠菌在美国多地暴发，美国疾病控制与预防中心（CDC）已将其列入“紧急威胁”名单；2018年，中国发现首例耳念珠菌临床感染病例，截至目前，我国已确认感染18例，但我国检出的耳念珠菌菌株对抗真菌药物都比较敏感。耳念珠菌的来源尚不清楚，研究人员普遍认为，这是新近进化出来的、快速适应人体宿主环境的新物种，主要引起血液感染，致死率高达60%。然而，耳念珠菌对健康人群不会造成太大影响，这种超级真菌感染主要发生在医院内，集中在免疫力低下的人群，如ICU病房的患者，已报道的大规模暴发案例也都是在院内发生。
图2 “超级真菌”耳念珠菌的菌落和形态
隐球菌病是由隐球菌属中某些种或变种引起的一种深部真菌病，隐球菌中新生隐球菌是最主要的致病菌，鸽粪被认为是最重要的传染源。1894年，Sanfelice首先在桃汁中发现新生隐球菌；1895年，Busse和Buschke证实隐球菌对人类致病；1940年，林子杨首次报告我国存在隐球菌；1980年，廖万清院士等发现新生隐球菌上海变种引起脑膜炎。正常人常暴露于新生隐球菌的环境中，但发病者极少，主要是因为健康人对该菌具有有效的免疫能力。隐球菌主要侵犯中枢神经系统，约占隐球菌感染的80%，预后严重，死亡率高。中枢神经系统隐球菌病在临床上分为4型，即脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型和囊肿型。隐球菌也可侵犯肺部、皮肤、骨骼等其他器官。目前，系统性红斑狼疮、淋巴瘤、白血病和库欣综合征等免疫低下人群中，隐球菌感染发病率为5%~10%；在艾滋病患者中，高达30%，是艾滋病患者重要的致死原因之一；隐球菌在免疫正常的患者中也可发病，但比例较低。
曲霉病的致病菌为曲霉属中的多种曲霉，如烟曲霉、黑曲霉、土曲霉、黄曲霉等，以烟曲霉最多见。曲霉是自然界分布最广的真菌之一，从地球的南北两极到热带都发现有曲霉的存在。它存在于空气、粮食、花生、甘草、土壤、动物皮毛、衣服、家具中，也可从正常人的皮肤、黏膜上分离到。曲霉为条件致病菌，绝大多数为空气中的污染菌，当免疫功能受到抑制或损伤时，人体容易受到感染，主要见于血液恶性肿瘤患者、干细胞移植、实体器官移植和大剂量化疗者感染。医院感染是另一个重要因素，特别是当医院邻近建筑工地或使用曲霉污染的空调系统时，容易造成医院内小范围的曲霉暴发感染。曲霉菌主要侵犯支气管和肺，还可感染消化道、皮肤、耳和眼等器官。肺曲霉病主要由烟曲霉感染引起，曲霉属中有些菌种的产毒菌株可产生各种毒素，毒素的急性中毒可引起组织严重坏死，慢性中毒可诱发恶性肿瘤。
抗真菌感染药物的种类
目前临床上治疗浅部真菌感染的药物主要包括咪唑类（酮康唑、益康唑、联苯苄唑等）、烯丙胺类（萘替芬、特比萘芬、布替萘酚等），以及灰黄霉素、利拉萘酯、阿莫罗芬、环吡酮胺、碘化钾等药物。咪唑类药物和烯丙胺类药物属于广谱抗真菌药物，灰黄霉素属于窄谱的抗真菌药物。治疗深部真菌感染的药物主要有4类：多烯类（两性霉素B），三唑类（氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑等），棘白菌素类（卡泊芬净和米卡芬净等）和核酸类（5-氟胞嘧啶）。
两性霉素B具有广谱抗真菌活性和强大的杀真菌作用，是治疗危重深部真菌病患者的首选药物。但因其不良反应较大，限制了它在临床上的使用，至今还没有一个抗真菌的药物能够完全替代它。
三唑类药物毒副作用较低、抗菌谱广，可以口服和注射给药，是临床上应用最广泛的一类抗真菌药物，但随着新的致病菌和耐药菌株的出现和增多，传统的三唑类药物如氟康唑也面临巨大的挑战。
棘白菌素类药物是一类新型的抗真菌药物，能破坏真菌细胞壁的完整性。因为人类细胞中不存在细胞壁，避免了药物可能造成的毒性，该类药物对隐球菌感染治疗无效，且均为静脉制剂。
核酸类药物5-氟胞嘧啶是一种合成的氟化嘧啶，是窄谱的抗真菌药物，对念珠菌、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用。它极易产生耐药性，一般很少单独用药，常与两性霉素B或唑类药物联合使用。
尽管上述药物使得真菌感染从预防到治疗都取得了很大进展，但因其存在的各种问题，使深部真菌感染的治疗仍然存在很大的困难。
抗真菌药物的作用机制
真菌是真核生物，具有细胞壁（基本成分为几丁质、葡聚糖和甘露聚糖等）、细胞膜（主要成分为麦角甾醇）、细胞核、细胞器等。抗真菌药物的作用机制主要有：对真菌细胞膜的损害、对真菌细胞壁的损害、对真菌核酸合成和功能的损害以及其他机制（图3）。
棘白菌素类药物（如卡泊芬净）能抑制真菌细胞壁葡聚糖合成酶，导致细胞壁结构破坏。麦角甾醇是真菌细胞膜的主要成分，多类抗真菌药物能够阻止其合成途径中的不同环节，影响真菌麦角甾醇的生物合成，进而抑制真菌细胞的生长。例如：多烯类药物（如两性霉素B）能够直接与麦角甾醇结合，使细胞膜破损，细胞内容物外流，导致真菌死亡；唑类（包括咪唑类和三唑类）作用于14α﹣去甲基化酶（CYP51），抑制羊毛甾醇的去甲基化，从而抑制麦角甾醇的合成，同时甲基化的羊毛甾醇在真菌细胞内积聚，导致许多与膜相关的细胞功能发生改变，真菌细胞受到抑制或死亡。5-氟胞嘧啶干扰真菌核酸的生物合成，导致真菌受到抑制或死亡。未来抗真菌药物的研究方向是寻找抗真菌新靶点和构建抗真菌新骨架，在提高药物选择性、疗效，降低毒性的同时克服耐药性。
抗真菌药物的研发新进展
随着发病率的急剧上升，真菌病也越来越受到人们的关注，抗真菌药物的研发也越来越具有紧迫性。然而，抗真菌药物研发的进程十分缓慢，自2004年第一个棘白菌素类抗真菌药卡泊芬净在美国上市以来，近15年未有新类型的抗深部真菌感染的药物成功上市。抗真菌药物的研发面临巨大的挑战：真菌是真核生物，真菌细胞和人体细胞具有高度相似性，研发具有选择性作用的抗真菌药物难度很大；新的抗真菌作用靶标研究薄弱，开发新作用机制的抗真菌药物存在较大困难。尽管如此，科学家们也仍然在努力寻找和发现新的有效的抗真菌药物。经过科学家们的不懈努力，近年来，抗真菌药物的研发取得一些可喜的进展。
VT-1161是由Mycovia Pharma公司研发的可以口服给药的新型四氮唑类抗真菌临床候选药物，用于外阴阴道念珠菌病（RVVC）和甲真菌病的治疗。外阴阴道念珠菌病通常被定义为每年三次或更多次酵母感染，每年有数以百万计的女性经历反复的念珠菌感染，对女性的生活质量产生重大影响。Mycovia Pharma公司启动了一项新的Ⅲ期临床研究，评估VT-1161治疗复发性的疗效和安全性。目前，外阴阴道念珠菌病治疗方案虽然还没有获得美国食品与药品监管局（FDA）批准，但根据以往的临床研究结果，VT-1161
有潜力成为外阴阴道念珠菌病患者的最佳治疗方案，并成为FDA批准的首个治疗外阴阴道念珠菌病的药物。VT-1161是真菌CYP51抑制剂，对广泛的真菌种类具有很强的抗菌作用，相比临床一线抗真菌药氟康唑，VT-1161在治疗外阴阴道念珠菌病方面优于氟康唑、具有较低的再感染率、更高的选择性、更少的副作用和更高的效力。此外，最新的研究表明，VT-1161对“超级真菌”耳念珠菌引起的感染也具有较好的治疗效果。
Amplyx制药是一家开发用于治疗致命感染性疾病的药物公司。Amplyx制药于2019年2月宣布，美国FDA罕见病药物开发办公室授予该公司的主要候选药物APX001孤儿药指定用于治疗隐球菌病。隐球菌脑膜炎是艾滋病患者致死的主要原因，目前治疗隐球菌脑膜炎的“金标准”是两性霉素B和5-氟胞嘧啶联合治疗，患者使用这两种药物会引起严重的副作用，包括肾毒性和贫血。APX001联合氟康唑将有可能成为一种变革性的隐球菌脑膜炎治疗方案。在多项非临床研究中，APX001已显示出针对常见念珠菌属和曲霉菌属的广谱活性，包括多重耐药菌株、念珠菌和罕见难以治疗的霉菌，以及镰刀菌属、足放线病菌属和来自毛霉菌目的真菌。APX001目前正进行一项II期临床试验，在一线治疗真菌感染患者中评估静脉注射和口服的效力和安全性。
笔者研究团队也一直致力于抗真菌药物的基础研究和新药研发，前期成功获得我国第一个具有自主知识产权的1.1类抗真菌创新药艾迪康唑，目前已经完成了Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验数据显示，艾迪康唑在治疗浅表真菌感染的有效率、痊愈率、近期疗效、远期疗效等方面均优于当前临床上公认的同类最佳药物联苯苄唑（德国拜尔公司生产）。此外，研究得到了一系列结构和机制新颖的先导化合物或候选药物，例如获得了全新结构的咔啉类先导化合物，在小鼠隐球菌脑膜炎模型中，口服给药效果明显优于对照药氟康唑；完成了首例抗真菌天然产物结构简化研究，发现了具有新颖噻吩并苯醌骨架的抗耐药真菌先导化合物，在大鼠RVVC模型中，治疗效果与氟康唑相当；基于抗真菌新靶标N-肉豆蔻酰基转移酶合理设计得到抗真菌活性好、抗真菌谱广、对耐药菌具有优秀活性的一系列小分子抑制剂。
真菌病，尤其是深部真菌感染，极大地威胁着人类的健康，人类与真菌等病原菌的斗争，是一场旷日持久的攻防战。“超级真菌”在各国陆续被发现，应引起全球公共卫生人员注意，普及和推广规范的病原性真菌菌种鉴定和药物敏感性测定方法，扩大相关检测和报告体系的范围，并努力研发新型、有效的抗真菌药物，才能使人类拥有稳定而强大的对抗武器。