[原编者按] 本文精辟地总结了癌症发生机理的当前认识，并乐观地作出结论：有充分的依，推测癌细胞是有可能回复到正常状态的。如何寻找实现这个目的的物质，也有了一些线索。
癌症中心问题是：与正常细胞大不相同的肿瘤细胞的特征究竟是什么？在生物学家看来，细胞不过是它所含有的全部基因的产物。分子生物学的进展，从遗传工程到单克隆抗体，终于使我们有可能对这些基因开始进行探索。正是这些学科以及和它们密切关联的病毒学，开辟了探讨癌的本质问题的新途径。
正常细胞与癌细胞的区别
大量资料证实癌细胞在许多方面与相应的正常细胞不同。其中一些区别于癌细胞有持续增殖的趋势，但只是癌细胞的某些性质与这种持续增长的趋势有关，其他许多区别则无从解释。
在这些难以解释的区别中，最有意义的区别之一是癌细胞产生的某些多肽激素并不是由癌症发海的细胞产生的。这些激素称为异位激素，例如肺癌产生胎盘激素。这说明，在此类情况下，癌细胞中原来应该没有活性的基因变得具有活性了。
显然在癌细胞中细胞基因的表达发生了根本的变化，变得无序，甚至混乱。应当有功能的基因没有功能，不应有功能的反而有了功能。
癌细胞中基因的有序性被破坏是如此经常而又显著，因此它必然对于癌的产生机理方面，具有重大的意义。所以，去了解造成这种破坏的基础是什么，也就是去确定癌变机理是必要的。为此，必须考察在肿瘤病毒研究中所取得的最新成果。
控制基因活性的启动子
肿瘤病毒能使动物生癌，其中某些病毒还能使培养细胞发生细胞转化作用。现已S明，就插入细胞DNA中的各种肿瘤病毒而言，致癌作用起始于病毒DNA，亦即所谓同化现象。同化过程使病毒基因类似于一组细胞基因，它们作为细胞DNA的部分增殖。
然而，同化病毒基因的活性与周围细胞基因的活性无关。这可以通过研究基因活性的表达方式来解释。第一步是基因转录，复制出RNA，基因转录是从位于DNA上叫做启动子的一个特定位点开始的，并在此单向进行。
随后信使RNA到达细胞中具有蛋白质合成机理的那些部位，引起蛋白合成。这种蛋白质有基因的特征，因而可称为基因的“产物”。被同化的病毒由它自己的一个特定的启动子转录；病毒信使RNA再引起特定蛋白质的合成，这些蛋白质就是这些基因的产物。
细胞内有大量的启动子，因为每个基因，或者至少每一小组基因，都有一个启动子，所以可以用这些启动子的性质来解释为什么存在于一个细胞里的许多基因却以极不相同的方式表达，某些启动子完全没有活性，某些启动子活性很高，而其他的则有中等水平的活性，除了个别情况外，造成这些差别的机理还不清楚。但是，毫无疑问这些差别或者是由于各种启动子的结构不同，或者是由于在转录过程中启动子与其他基因生成的蛋白质相互作用的蛋白质（它们由另一些基因产生），可增强或减弱启动子的活性。
致癌基因
现已知道被同化的病毒DNA以三种不同的方式引起细胞转化或致癌，从而使我们有可能从整体上了解致癌过程。我们已在反转病毒中研究过这些现象。已知的反转病毒有三类：鸡、小鼠和其他动物的肉瘤病毒；白血病病毒，特别是鸡和小鼠的白血病病毒；及性质介于头两类病毒之间的病毒。
给动物接种肉瘤病毒，很快就产生肿瘤；肉瘤病毒还能使体外细胞发生转化。它们的致癌作用是基于一种特异性基因即致癌基因的活性为基础的。此种基因能在细胞内合成变态蛋白质（metamorphosing protein），引起细胞转化。改变了致癌基因的病毒突变株，证实了这一情况。它们不会引起肿瘤，也不能使体外的细胞发生转化。
某些病毒突变株对温度敏感，仅仅在高温下才被灭活。含有这些突变株的细胞究竟是正常的还是转化的，取决于培育温度。温度改变时，细胞状态便极其迅速地改变。显而易见，肿瘤状态是转化蛋白质作用的直接结果。
为什么把一个蛋白质加到一个细胞内的几百万个其他蛋白质中去时竟会使这个细胞发生癌变呢？回答是，这个蛋白质具有一种非常特殊的功能。它是一种蛋白激酶，它能使磷酸与其他蛋白质结合从而从根本上改变蛋白质的功能。病毒突变株中转化蛋白质的功能改变了，就不再会引起细胞转化。转化可能是调节细胞生长和细胞基因表达方面起重要作用的细胞蛋白质改变的结果。
转化蛋白质是一种特殊的蛋白激酶，它与存在于细胞中的其他许多激酶的区别是，它能使磷酸盐基团与蛋白质的酪氨酸结合，而其他蛋白激酶通常选择接合的氨基酸则是苏氨酸或丝氨酸。当细胞暴露于刺激细胞增殖的物质时出现的蛋白激酶也有这种特性，这就加强了这样一种概念：转化蛋白质在控制细胞基因的表达方面具有高度特异的作用。至少在某种程度上，蛋白激酶的作用还可以解释为什么细胞基因在转化细胞中是以一种无序的方式表达的。
细胞致癌基因
病毒怎么会有一个使细胞发生如此深刻的功能变化的基因的呢？或许致癌基因是病毒增殖所必需的。但是看来情况不是这样。基因可能被改变，甚至被去除，而不影响病毒增殖。唯一的结果是失去了转化活性。因此，致癌基因对于病毒并不是非常重要的。既然如此，病毒为什么能携带致癌基因呢？回答这个问题，对于了解癌的本质是十分重要的。
简短的回答是，病毒致癌基因不过是一个碰巧被病毒俘获的正常细胞基因，它被加到病毒基因上，或者取代了它们。这个俘获过程发生于一个非转化性病毒和细胞DNA之间的重组之时。这个过程的细节还没有被清楚地了解。但是，这个偶发的极为罕见的事件告诉科学家们：在所有动物的细胞内存在着一些基因，它们在某些条件下能够诱发癌症。根据对各种病毒的研究结果，这样的基因已经知道的约有10种。因此癌是从生物体的内部产生的，虽然环境因素也是相当重要的。
那么在正常细胞中，致癌基因发生怎样的活动呢？这方面的一项重要观察结果是，在动物种系差别很大的动物种如鸡和猫的致癌基因之间具有惊人的相似性。这表明，致癌基因具有重要的生物功能。不过我们还不了解其功能究竟是什么。
病毒启动子的作用
正常细胞能够含有致癌基因但又不受它们的影响，这一点是令人惊讶的。所以能如此的原因是：致癌基因的启动子活性水平低下，使致癌基因在细胞中完全或几乎完全没有活性。转化作用是由于它们在一个很高的水平上的表达。当病毒俘获基因并置于病毒启动子控制下时，它使基因脱离正常控制系统并将它释放，而正常控制系统是在进化过程中以非常平衡的方式发展起来的。
病毒启动子在细胞转化中的决定作用，已由遗传工程实验所证实。一个致癌基因连同它的正常启动子结合时，将此杂交DNA从正常细胞中分离出来，业已发现，如果将这个基因引入其他细胞内，它并不能使它们转化。然后将病毒启动子加到致癌基因上时，此致癌基因却能有效地使细胞转化。这种实验消除了人们对于正常细胞中存在致癌基因、其激活机理及其在肿瘤成因中的作用的一些疑惑。
致癌基因在原位的激活
现在，我们把叙述从肉瘤病毒转问白血病病毒，顾名思义，这种病毒在各种动物种系内产生各种类型的白血病或造血系统的细胞肿瘤。它们作用缓慢，给一个动物接种病毒后，要生成白血病或肿瘤得有几个月时间。这些病毒与肉瘤病毒不同，不转化培养细胞。我们现已知道，一些年来我们所了解的这些差别，确实是存在的，因为白血病病毒不含有致癌基因。但是它们的作用方式与肉瘤病毒相似。就是说，它们能激活细胞内的致癌基因。它们不是俘获基因，而是将自身插入基因旁并使之激活。这个激活作用也是由病毒启动子引起的。通常只有一个病毒片段，在某些场合下只有病毒启动子位于致癌基因旁。但是这已经足够了，因为病毒片段或启动子代替了正常的、几乎不具活性的启动子从而有效地刺激基因的转录。在这方面，致癌基因无须从它的通常位置中移开就能被激活。
此种转化机制可解释疾病的特征。白血病在病毒感染后好几个月后发病，这是因为在大多数被感染的细胞中，病毒并不位于致癌基因旁边。同化作用只能以随机方式发生在细胞DNA中的任何一点，所以它在致癌基因旁占位的可能性是很小的。因此同化作用发生在恰当处之前，虽有大量的细胞已被感染，却不产生任何坏影响。这也就是为什么这些病毒不会使培养细胞转化的原因；由于很少发生转化作用，以至于在实验中不可能遇到。但是还有另—个原因，这我们以后将会明白的。
在由这些病毒产生的各种白血病中，尚未发现在致癌基因旁存在病毒启动子。在某些情况下，基因与病毒启动子结合得不够紧密。这时发现启动子在一段距离以外，有时意外地在基因的另一端。甚至在这些情形中，致癌基因也可由病毒启动子激活，因为后者能在隔开一段距离和在两个方向发生作用。
分化的作用
到现在为止，我们已经考察了涉及肉瘤和白血病的病毒的转化机制。这两类病毒在另一个方面即在它们所能转化的细胞的类型方面，也是不同的。肉瘤病毒使许多类型的细胞转化，而白血病病毒只在那些处于很特殊的分化阶段的细胞中引起肿瘤。这就是它们造成特种类型白血病的原因所在。原来一个细胞的分化阶段与在该细胞中表达的基因的全部组成有关；此组成随着细胞的分化方向而有变化。因此可以推论，肉瘤病毒的致癌基因的细胞转化作用与细胞内其他基因的状态完全无关，而由白血病病毒激活的致癌基因则与其他细胞基因的活性密切相关。
这种差别的原因还不清楚。但是它可能与染色质的结构有关。病毒DNA和细胞DNA之间的差别可使染色质蛋白质内发生不同的相互作用。差别的另一个原因可能是致癌基因的多样性。事实上存在着一组反转病毒，它们的性质介于肉瘤病毒和白血病病毒之间。这些病毒同肉瘤病毒一样含有致癌基因，但是也能引起白血病，就是说，这些病毒的致癌基因与肉瘤病毒的致癌基因不同，对于其他细胞基因的表达相当敏感。
这些发现清楚地表明，病毒致癌作用是由细胞内致癌基因的激活引起的。这种激活一般是致癌基因同病毒启动子相结合的结果。致癌基因被激活后，仍处于细胞内其他基因的控制下，控制的方式随着各个致癌基因而异。对那些没有离开细胞DNA而被激活的致癌基因来说，这种依赖性或许是最强的。
致癌基因有广泛的作用吗？
细胞致癌基因在病毒诱发的肿瘤的发展过程中所起的主导作用使人想到，它们也可能在其他癌症，包括那些由化学物质诱发的癌的发生中起作用，并促成病因不明的自发癌，如那些在人体内发现的癌肿中起作用。这些理论的一些实验佐证是观察到从某种在人身上的或实验性提取的癌的细胞中的DNA能使培养细胞转化，因此必须假定，所有的癌都由病毒引起，或者它们是由致癌基因通过与过去考虑过的不同的机理激活而产生的。
多年来，持致癌基因病毒引起人类癌症的观点者对上述第一种可能性进行了深入的研究。毫无疑问，在人身上也有与在动物身上产生肉瘤或白血病的病毒具有相似结构的病毒。而且已经证明，病毒在人身上某些罕见的肿瘤中起着作用，但是没有一种病毒能与各种人类癌症的发生都有关。
致癌基因的非病毒激活
因此我们必须考虑第二个可能性，即存在着使致癌基因激活的非病毒机制。在研究这个可能性时，我们要记住在开始时说的话：癌细胞的特征是细胞基因的高度无序的表达。
将要提出的模型的实验基础是从化学剂诱发实验动物肿瘤的研究中得到的。病毒似乎不可能在这些瘤中起作用，因为瘤的形成与病毒的活性无关。此外，至少在某些瘤中，存在着致癌基因激活的确切证据。这是因为正像前面所解释的将癌细胞提取的DNA引入细胞并能使之发生转化。因此产生了下面的问题：化学剂是以何种方式激活一个存在于细胞中的不具活性的致癌基因的？
被考虑的第一个可能性是由于基因被转移到细胞DNA中有高度活性的启动子的细胞中去，才引起基因激活的。这一情形是否真的发生还不清楚。如果发生的话，则由于化学致癌物的作用很慢且为进行性，转移了的基因仍须依赖其他细胞基因。事实上就人而言，在接触化学致癌物和癌症发生之间可能经过20 ~ 30年的时期。而且化学物质诱发癌变是一个复杂的多阶段的过程。
化学致癌物的作用
已经证明许多化学致癌物能够诱发突变，并可使基因发生转移。但是也有重要的例外。例如有的强烈致癌物像石棉或某种激素都不是诱变剂，它们似乎未必能改变DNA，所以结构改变或基因的转移似乎不是化学剂诱发癌的必要原因。
需要探索一条不同的路径。作为一个可能出发点的事实是：化学剂诱发癌是几个过程的综合结果。四十多年前，人们已认识了这一情况。那时，I. 贝伦布卢姆（I. Berenblum）和P. 劳斯（P. Rous）发现，使小鼠皮肤接触化学致癌物，可能长时期不产生效应（即不产生瘤），直到使用某些已知能“促使”肿瘤形成的物质处理小鼠皮肤，才使它产生瘤。这第二种处理可导致小鼠皮肤的暴露区形成瘤。多因子结合的重要性也由于观察到化学剂或物理剂的效应大大地取决于它们的应用方式而得到证明。例如，在大鼠的乳腺癌的发展中一次注射速效化学致癌物（如亚硝基甲脲）的效应相当有限；可以产生增生，也可诱发一些肿瘤的发生，但通常是良性的瘤。另一方面，如果以3 ~ 4周的间隔注射三次，则可产生更多的瘤，而且多为恶性瘤：这一例子也说明，早些日子使用的药物能显著地影响所用致癌物的作用。
初发和促进
上述结果提示，化学物质诱发肿瘤的生成由两个或更多的不同过程组成：一个不可逆的初始过程和一系列续发的可能具有多种性质的促进过程。
初始过程（初发）是一种基因的改变的事件，例如突变或转移。促进过程的本质还不清楚。促进物质已被纯化并由人们进行了广泛研究，它们的主要作用是改变细胞分化的状态，因此促进过程与细胞分化中发生的现象有关，正如我们所知，细胞分化是由在人体内产生各种类型细胞的基因的活性变化组成的。
要理解促进作用，可以观察小鼠的皮肤瘤的诱发，正常皮肤含有一个由补充细胞组成的基层，它在细胞不同分化阶段中被不同的细胞层覆盖。最外层是由剥落而脱去的角化细胞组成。脱落的细胞由下层的新细胞以非常整齐的形式替代，一个补充细胞不时地分裂；生成的两个子细胞中的一个仍作为补充细胞留在同一点上，而另一个细胞朝表面移动，同时一直迅速地增殖。所有在这增殖过程中生成的细胞最终转变成鳞屑，如果在补充细胞中基因结构改变，它是没有效应的，细胞处于静止状态时，DNA修复机制仍起作用，以消除结构的改变，在可能增殖的少数几个细胞之一中的遗传改变决不会产生任何效应，因为由两个子细胞之一产生的细胞群在脱落后迅速消失。这种改变将在另一个子细胞中持续下去，但是仍处于潜伏状态，因为致癌基因似乎仅仅在迅速增殖的细胞里才有表达。另一方面，如果皮肤暴露于促进物质，将导致补充细胞极其迅速的增殖，而使分化停止（下图），在这种情况下，致癌基因中已发生的改变将能够表达自己。
在其他器官（如乳腺）里发生的情况可能是相似的。这里的分化过程不同，因为乳腺细胞除外，在哺乳过程中不会生成鳞片，但是，即使瘤的发生是由于某些物质（包括激素）刺激引起的，这些物质也可影响细胞分化，因而使肿瘤性质的遗传改变得以呈现。
瘤的发展
无论是皮肤还是乳腺产生的瘤，如果促进作用微弱，则通常呈良性，它们不会在细胞基因的活动中呈现出癌症的那种高度的无序状态的特征，这些瘤有时是可逆的，如果促进刺激停止起作用，瘤便消失。因此初始病变的发展极大地取决于促进作用的持续状态。当然，在病变早期阶段，细胞仍然受引起分化的那些正常因子的影响，而当它们再次开始分化时便失去它们瘤样特征。这一观察在肿瘤性致变与细胞分化状况间进一步确定了一种关系，它与病毒诱发转化情况下已经发现的关系相似。因此不管是化学剂还是病毒的情形，一个致癌基因的激活只有在其他细胞基因的活动水平允许的条件下，才能引起转化。如果促进作用持续存在，由化学剂诱发的瘤便变得更趋恶性。只是在那以后，人们才开始注意细胞基因功能的进行性紊乱。
上述促进作用显然对于癌的形成起非常重要的作用。人们早知道吸烟者易生肺癌，这一事实也充分证实了这个观点。肺癌的活性最初归咎于烟中的一种化学致癌物——苯并芘。但这种物质的量很少，以至于它不可能是致癌的唯一的原因。纸烟的烟还含有一些促进作用很强的物质，因此全部致癌作用来源于这两种效应的结合。烟的促进作用在石棉吸入者身上得到充分的阐明。在这些人群中，吸烟者的癌发生率比不吸烟者高20 ~ 30倍。这说明促进物质能一起作用，即存在着各种类型的促进作用。
初发和促进之间的协同作用
迄今我们已讨论了作为两个独立现象的初发和促进作用，它们都可以归因于不同类型的物质。但是很明显，同一物质可以同时执行两种功能，因为许多致癌物质如果长时间作用，就不需要促进物质。
一些最强的致癌物（例如二甲基苯并蒽）具有这一性质。它使我们从理论上懂得，促进物质是如何作用的。化学致癌物在许多细胞内引起许多分子的改变，或多或少类似于肉瘤病毒的蛋白质激酶的作用。这种作用方式使致癌物能改变调节细胞基因活性的分子，而分子是通过改变细胞中活性基因的全部组成，来调节细胞基因的活性的。
可能促成基因活性破坏的其他因素是由促进作用激活的基因的染色质结构的致变。由DNA和与它相关的蛋白质（它们形成染色质）组成的复合物，在活性基因中比在非活性基因中更为散开。结构的松弛使化学剂或酶更易进入活性基因的DNA中去，然后将它变换。
癌的分子模型
在上述基础上，我们可以假设肿瘤过程的分子模型。这个过程可能是以一些基因结构改变（通过突变或转移），伴随着其他细胞分子的修饰（产生促进效应）而开始的。根据这一模型，促进作用改变了许多细胞基因的活性，使它们的结构可以发生新的改变。结构和活性的改变以一种无法预测的方式一个接着一个发生，相互加强。在这个过程的某一点上，一个原来潜伏状态的致癌基因可被激活。有时，其他基因的复合物可以阻止基因的表达，但是由促进作用产生的那些基因活性的变化，使得致癌基因更易表达出来，从而逐渐增强细胞的恶性程度。此种模型提示，癌基本上是由两种作用造成的，即致癌基因的激活和其他细胞基因活性的修饰，这后者是使激活的致癌基因执行它的转化功能所必需的。
上述模型令人满意地解释了癌的全部特征，包括细胞基因的活性的破坏。基因活性中增强恶性的那些变化被选择了，因为它们使细胞能较好地生长；因此它们通常出现在癌里面。不促成恶性的其他变化不被选择，显然同一类型的癌不是随机地分布的。因此癌的形成是一种达尔文进化过程（很像自然选择）。在这个过程中，基因结构上改变和基因活性的变化是决定疾病发展的因素，而细胞基因组的特征（即细胞分化和生长的起初状态）则代表着选择和限制因素。
模型的含义：非诱变致癌物质
这个模型对于癌的防治具有重要的意义。首先，如果一种物质要具有致癌性，那它不但必须具有诱变性，而且必须具有促进作用。这就解释了为什么某些诱变剂没有致癌作用。如果缺乏促进作用，那么基因中可能激活致癌基因的结构变更就不会产生效应。另一方面，某些促进物质本身具有致癌作用，它们能显示基因内存在的结构变更或促使形成这种变更。这也许可以解释像石棉那样的非诱变性物质的作用或某些饮食缺陷和某些激素的作用。
促进的重要性
促进作用在癌的发生作用中显然具有重要的（也许是首要的）意义。因此为了预防癌，必须测定人类接触的化学物质或环境的促进作用。但这是不可能的，因为我们还没有足够的方法可以自由利用。例如，我们并不真正知道必须防御什么物质，除了已经在居民中用流行病学的调查方法证明了致癌作用的少数情况外。
目前，可使人体致癌的物质是通过在大鼠身上诱发癌来确定的。但这一方法并不令人满意，因为人和大鼠在基因组成上差别很大，因而在对促进作用的敏感性上，差别也很大。有许多例子可以说明这一点。例如，人对癌的敏感性比大鼠或其他啮齿动物低得多。这种差别可能与物种的不同寿命有关。另一方面，人和大鼠对于诱变作用是同样敏感的，因此对癌的敏感性的差别可能取决于对促进作用的不同灵敏度。例如糖精对大鼠的膀胱癌是一种有效的促进物质，它能自行诱发这种癌，但是在人体内，糖精并未显示出具有致癌或促进作用的迹象。
基于分化的治疗
最后，上述模型的一个含义是，只要我们懂得怎样使癌细胞回复到正常状态，就应该有可能达到回复的目的。事实上，我们知道早期癌总是可逆转的。确实，甚至像小鼠的畸胎癌那样的高度恶性癌也是可以逆变的。畸胎癌是一种胚胎细胞癌，胚胎细胞具有自然分化的趋向，因而产生各种组织像皮肤、神经系统等。在这种情况下，已分化的细胞失去它们的肿瘤性质。
关于分化作用的这些发现可能为癌症治疗开拓一个新的领域。这种治疗不是基于杀死癌细胞（同时也杀死正常细胞）的物质，而是基于诱发分化的物质。能够影响细胞分化的物质，特别是在造血系统内的这种物质是已知的。现今的研究要努力发现对各种细胞起作用的具有相似性质的新物质，加以纯化，并确定它们的组成、结构和作用方式，然后才可能查明它们是否能使瘤细胞失去它们的恶性特征，并恢复到正常的分化状态。这样的研究途径也许漫长而艰难，但它可能是最终征服癌症的最佳途径。
[Endeavour年第2期]
________________
* 杜尔贝科（Renato Dulbecco，1914 ~ ）现在LaJolla的索尔克研究所工作。1975年诺贝尔医学奖获得者。——原注