T细胞之活化并分化为效应细胞发挥功效，需从抗原提呈细胞（APCs）获得两种信号。第一种信号有抗原特异性，来自T细胞抗原受体与APC主要组织相容性复合体（MHC）分子上的抗原肽间的交互作用。第二种信号无抗原依赖性，由T细胞表面分子CD28与APC上B7族成员（BF1，CD80；B7—2，CD86）之啮合所介导。与这显著不同，T细胞表面另一分子，即CD28之对应物，细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA—4），其作用一直难于捉摸，导致争论不休。本期《科学》发表的，发生于CTLA-4缺乏的小鼠的无法控制的淋巴细胞增殖病，提供了令人信服的事实，证明CTLA-4分子对T细胞免疫应答的抑制性调节是必不可少的，这事实提示，T细胞活化的结局，决定于CD28之刺激性信号与CTLA—4之抑制性信号间的审慎平衡着的交互作用。

CTLA-4原是在一次与T细胞介导的细胞溶解有关基因的筛检中所认定，在活化了的辅助丁细胞也有表达。CD28与CTLA-4两者都是免疫球蛋白大家族中之成员，并有约75%的核苷酸序列相对应。在人类和小鼠，控制它们产生的基因有同样的基因组构成，并以染色体相联锁。CTLA-4的一个可溶性重组蛋白较之CD28对B7族成员有大得多的亲和力，这激起人们对CTLA-4功能之兴趣。使用单克隆抗体技术，则显而易见，CD28在所有T细胞的表达都是高水平的，必不可少的；CTLA-4的表达，则通常低于流量血细胞计数（flow cytometry）检出之阈值，它只在活化后2~3天内可一过性地检出。

为什么T细胞对同一配体有二个受体，即，基本的、大量的、低亲和力的受体CD28，与可诱导的、小量的、高亲和力的受体CTLA-4。迄今发表的事实资料已引起一些争议。在CD28基因突变小鼠，CTLA-4不能代替CD28来提供辅刺激（Costimulation），排除了两个受体功能过剩之可能。CTLA-4之抗体能促进T细胞的增殖，这事实使CTLA-4能与CD28协力发挥功能的可能性增加了。但，当CTLA-4之抗体发生了交叉反应，则未接触过抗原的T细胞之增殖被大大抑制了。综合上述事实资料，提示：封锁CTLA-4，就是去除下调T细胞应答的抑制性信号；积聚CTLA-4，就是提供上述信号。“敲空”（Knock-out）CTLA-4基因的小鼠表现型，清楚地表明，CTLA-4分子之功能，乃提供抑制增殖之信号。这种小鼠表现出有严重的淋巴结病，其外周淋巴器官拥挤着淋巴细胞，数量达正常小鼠的5~6倍，绝大部分为T细胞的母细胞，带有表明免疫应答正在进行的活化标志物。在体外，这些T细胞自发地增殖，对抗原与受体之啮合有高度应答性。病鼠的免疫球蛋白浓度档次高于正常鼠，其B细胞也带有活化标志物。病鼠的骨髓、肺、肝脏、胰脏、心脏，呈广泛淋巴细胞浸润，死于出生后的3~4周。现尚不能确定，这种T细胞之增殖，是由于对较小数量的应答环境抗原之T细胞之增殖未能抑制的结果，抑或是由于T细胞被自身抗原激活的阈值下降导致的许多T细胞的较普遍的增殖？但，活化的细胞同等地分布于T细胞各亚群，T细胞受体数量无改变，这些事实不支持少数细胞之克隆增殖。

T细胞免疫应答内稳定调节的关键步骤是程序性细胞死亡（apoptosis），这由Fas及肿瘤坏死因子受体族其它成员之活化所激发。淋巴结病与脾脏肿大之发展，BFas（lpr）或Fas配体（gld）基因突变小鼠之T细胞积聚的结果，表现型之严重程度，随不同遗传背景而异，但均大不如“敲空”CTLA-4基因小R严重，通常死于肾炎与关节炎，但限于有自身免疫疾病遗传娥向的小鼠系。而“敲空”CTLA-4基因之小鼠却是在出生后不久死于T细胞浸润损伤导致的心力衰竭。在“敲空”CTLA-4的小鼠，Fas径路是完整的，因为T细胞死于对Fas抗体之暴露；而CTLA-4的作用可能是抑制或终止T细胞之激活，而不是促进T细胞死亡。这样，Fas与CTLA-4提供了两个截然不同的机制，以免机体被T细胞淹没，

CD28与CTLA-4与它们的配体之间的交互作用是复杂的。因为CTLA-4在T细胞的最大表达只是在活化后2天左右，它与APC上的B7分子啮合，生发出抑制信号，可能终止淋巴因子之产生与T细胞之增殖。这个抑制性调节可能使某些T细胞免于活化诱导的细胞死亡，有利于记忆细胞之产生；在CTLA-4的表达衰退后，一旦重逢抗原，记忆细胞能快速应答。在“敲空”CTLA-4基因的小鼠，进行若的T细胞应答将没有终止。但是，另一（非唯一）可能性是，CTLA-4能控制T细胞应答的启动。低量的B7不足以支持T细胞之激活，不是由于缺少CD28之辅刺激，而是由于CTLA-4介导的抑制信号之结果。即使在未活化的T细胞，CTLA-4之表达也可达到有明显功能之水平，或者被抗原与受体之啮合而快速诱导。当B7之量有限时，CTLA-4因其对BF的高亲和力而支配CD28。这将提高被自身抗原激活的阈值。在“敲空”CTLA-4基因小鼠，由于缺乏CTLA-4之抑制效应，解释了观察到的丁细胞普遍增殖。可能，在T细胞激活的早期至晚期，在抗原受体信号与CD28及CTLA-4的调节效应之间，其交互作用是动态的。

调节丁细胞活化存在数种可能途径，这给临床提供了鼓舞人心的前景。用CTLA-4的可溶性蛋白质抑制CD28的辅刺激，能够抑制免疫应答，延长移植器官的寿命，改善实验性自身免疫疾病的病情。转染了BF的肿瘤细胞常被排斥，并能诱导出对肿瘤母细胞之免疫；这证明，提供辅刺激，能加强宿主对肿瘤的免疫力。在活体，CTLA-4的抗体能大大的加强抗原特异性T细胞之克隆增殖。这样，对CTLA-4抑制效应之阻断，可应用于需要加强T细胞应答的各种临床情况。

[Science，1995年11月10日]