很多演员都知道要成为明星，不仅要有好看的外表和才能，要被“发现”还要有好的机遇。这对生物医学的“明星”也不例外，如有些可能控制着新治疗法的蛋白质，以化学激动素为例，这是对白血细胞有吸引作用的一族蛋白质，在引发发炎反应中起着关键作用。

免疫学家发现化学激动素，虽然已将近10年，但是直到去年，国家癌症研究所（NCI）的罗伯特 · 加洛（Robert Gallo）研究组，发现了有些化学激动素能够抑制艾滋病毒的产物，使其有可能用来治疗免疫缺失症之前，这类蛋白质却未能登上中心舞台。国家变态（过敏）反应和传染病研究所（NIAID）所长安东尼 · 福西（Anthony Fauci）说：“把化学激动索和艾滋病联系起来以前，该领域被局限在一小群研究者的范围之内。现在，忽然每个人都谈论起有关化学激动素的事情。”人们发现的确有许多可谈之事。

1996年5月发表的研究报告，提出了化学激动素怎样抑制艾滋病毒繁殖的解释：它们和一种细胞表面蛋白质结合起来以阻断病毒。而这种细胞表面蛋白质是病毒进入细胞所必需的。这种蛋白质在体内，通常都负担着不同的、分布很广的作用。

化学激动素属于一大类叫作细胞激动素的细胞内信使，其作用是从细胞到细胞载运调节信号。它们不像已被熟知的细胞激动素，如白细胞间素-1和-2（IL-1和-2），这些细胞激动素在免疫反应中起作用较早，偏向于激活多种白血细胞；而化学激动素进入免疫反应的作用较晚，在吸引受害的或者感染区内发炎的细胞，似乎具有更特殊的作用。在NCI中的研究组，朱斯特 · 奥本海姆（Joost Oppenheim）曾经协助最早发现两种真正的化学激动素分子，他说：“化学激动素是调动［白血细胞］流向发炎部位的关键。它们是发炎寄主防御的基础部分。”

因此，把它们归入了体内防御除HIV之外，广泛而品类繁多的侵袭性病原体的前沿，其中包括许多的病毒、细菌和寄生生物，如致疟疾的间日疟原虫。化学激动素究竟怎样抵御这些侵袭者，从病原体到病原体的变化，有时简直是戏剧性的。通常，这种化学信使把白血细胞从血流中拉出来，触发其中一些白血细胞渗出有消化能力的强力混合物，杀死或者使活的病原体致残，以及促使其他的白血细胞大量吞噬受到感染，或者受害后残留下来的受害组织。这些行为会造成红肿、溃疡等症状，以及其他的发炎症状。其实，这是一种为了排除感染的正常的保护性措施，仅造成有限的伤害。

但是，化学激动素这种最初的保护性作用，却又会转变成对健康组织过度的侵袭，增加伤害，以至成为大范围的发炎病症，其中短期的病症，如败血性休克、持久性的机能失调，如类风湿性关节炎。奥本海姆说：“反应可能发生意外，并造成许多疾病症状，有些疾病是由于过分发炎和免疫反应造成的。”

化学激动素同时具有抗病斗士和致病凶手的双重作用，使得制药工业对之刮目相看。有十多家公司，从小的生物技术商行，到工业巨人，如以旧金山为基地的Gentech，都加入了搜寻化学激动素的行列，希望能够发现新的治疗药剂。

虽然研究者们希望化学诱发剂本身有可能应用于艾滋病的治疗。但是，受动物研究刺激而努力开发出来的大多数流行药品表明，化学激动素抑制剂，有可能在肺炎、气喘病和其他的肺部疾病，以及关节炎和各种心血管疾病等方面，用来阻断破坏性的炎症。

发现与幻灭

对此热衷的一个理由是，乍看起来这些分子对它们所吸引的白血细胞型，表现得非常挑剔。事实上，在研究者们把特异的免疫细胞型和不同的疾病联系起来之前，就表明了化学激动素信号可能如此特异化，大概已经过了一个多世纪。

例如，免疫学的先驱们曾经发现，对类风湿性关节炎造成伤害，主要是嗜中性白细胞在作祟，而其正常的功能，应该是消灭入侵的细菌。肺炎的肺堵塞炎症是由另一种细胞型——单核白细胞造成的。而单核白细胞通常应该帮助清除胞内病原体组织。这些病原体包括流行性感冒病毒和致结核病病菌，还有就是清除已死的或者正在死去的细胞。NIAID专门研究化学激动素受体的免疫学和分子生物学家菲尔 · 墨菲（Phil Murphy）说："这些［白血细胞］模型，早经病理学定义多年，却无人知道形成这些模型的因素。”

人们早就期望找到只吸引一种免疫细胞型，而又不会影响到其他的化学信号，却一直未能成功。直到80年代末期，NCI的两个协作的研究组，才偶然地发现了第一种。

奥本海姆说，化学激动素可以随着传染，或者在其他组织受到损害时，而由“几乎任何具核的细胞”所构成，包括发炎的细胞本身。作为首先随化学激动素信号进入组织受害区的细胞，它们或者是构成其他化学激动素家族的成员，或者是构成更多的、带它们进来的相同的化学激动素。两者都会加剧发炎的危害，和按特殊的外来侵入者的构型而加以改变。

1987年，NCI的两个研究组，试图对一种似乎为嗜中性白细胞所选的单核白细胞，释放出来的化学吸引蛋白质的特性加以确定。当时，他们几乎认为它就是IL-1。奥本海姆回忆说：“我们愈加提纯IL-1，却只能获得较少的［嗜中性白细胞-吸引］活性。之后，我们明白了嗜中性细胞的趋化活性，是从IL-1中分化出来的。”最后，研究者们精制出纯正的蛋白质，它被称作白细胞间素-8（IL-8）。

克隆和顺序排列了IL-8的基因之后，研究者们又转向它们的单核白细胞产物相同的混合体，希望找到一种代替单核白细胞本身的、相似的化学吸引剂。但是，由于两个研究组已经分裂，寻找单核白细胞因子的工作，变成了一场竞争而不是合作。到了1989年，又以一场不分胜负的竞赛而告结束。两个研究组同时提纯出一种蛋白质，以后被命名为：单核白细胞化学吸引剂蛋白质-1（MCP-1）。

NIAID的墨菲说，由于这些发现的结果，“每个人都在上蹿下跳”地兜销该种化学吸引剂，将其当作一种选择免疫调节分子的新品种。它们的选择性令研究者兴奋，因为，看来把它作为一种阻断单一的化学激动素剂，可能会抑制引起特殊发炎反应的细胞——如风湿性关节炎的嗜中性白细胞——而又不会搅乱其他的免疫系统。另外，IL-8和MCP-1的发现，还激起大量搜寻其他的化学激动素的行动。因为，研究者们现在已经能够利用开始的两组基因片段作为探针，探索其他的有关蛋白质的基因。

捜寻有了回报——目前已经确定的化学激动素将近30种。墨菲说：“这是一族最大的细胞动力基因，而探索还未结束。”他又补充说 :“我们仍然在试图弄清楚［化学激动素］族究竟有多大？”

但是，研究者们发现，在化学激动素名单增加的同时，他们的热忱却受到了挫折——至少是暂时的。因为试图设计化学激动素的意图，在化学激动素交流中，被证明比原来所设想的选择性要少得多。Gentech的研究员卡罗琳 · 赫伯特（Caroline Hebert）说，不仅不同的化学激动素能够吸引相同的白血细胞，而且“特殊的化学激动素也能和好几种细胞型作用”。例如，MIP-lα（巨噬细胞发炎的蛋白质-la），至少可以吸引6种其他的白血细胞亚群，和两种附加于巨噬细胞的非发炎的细胞型。连IL-8都证明比全部选择的少。

奥本海姆研究组发现IL-8能吸引T细胞，虽然数量少于嗜中性白细胞。而埃德 · 伦纳德（Ed Leonard，NCI中与奥本海姆研究组协作的另一研究组负责人）指出，它还能吸引过敏反应中极为重要的白血细胞——嗜碱细胞。赫伯特最近正在研究IL-8在肺损伤中的作用。他说，“要选择最有希望的治疗目标，有时很难。”同样，研究者在动物中也发现，多数的化学激动素，即使不是全部，也都在炎症中起作用。

密西根大学的生物化学家斯蒂夫 · 孔克尔（Steve Kankel）和一起发现化学激动素ENA78的合作者，都曾经在彼此的实验室培养中和动物研究中发现持续性炎症，如类风湿性关节炎的病情发展中，竟有半打以上的化学激动素会起作用，以至在特殊的模型中吸引了好几种白血细胞型。孔克尔说：“对于反应有一幅路线图或者是串列，最后引导慢性炎症的进程和延续。”

恢复了乐观主义

尽管有上述那些忧虑，乐观主义还是慢慢地重新充满了这个领域。理由之一就是找到了一种看来会传递没有特殊倾向的，叫作嗜曙红素（eotaxin）的化学激动素。3年前，伦敦国家心脏和肺研究所的蒂莫西 · 威廉姆斯（Timothy Williams）首次在一种叫做嗜曙红细胞的白血细胞吸引剂中，检测出嗜曙红素。由于它是哮喘病患者损害肺的病因，可能具有临床重要性。勒科塞特的麦凯和其同事们已经初步证明，哮喘病中，含有嗜曙红素召集嗜曙红细胞进入肺通道的信号机制，并在那儿由嗜曙红细胞，释放出贮藏在微小的胞内腺体中的毒素，危害健康的组织。麦凯的研究组今年早些时候，曾报道说，嗜曙红素信号看来是专化的。

他们发现通过受体，嗜曙红素只在嗜曙红细胞上尽力发挥其作用，而不像非专化的化学激动素，如IL-8和MCP-1那样，能对多种细胞型起作用。麦凯说，这就意味着嗜曙红素阻断剂，对其免疫系统极少有副作用，因此对哮喘病患者大有好处。事实上，盖内特克的赫伯特把嗜曙红素称为“药物开发中最最热门的新目标。”

尽管是多余的，动物研究还是证明阻断化学激动素，仍然具有显著的抗炎作用。这是对化学激动素恢复激情的另一个理由。众所周知，如同用流感病毒接种，会发展成为肺炎一样，用柯萨奇病毒给正常的白鼠接种，会发展成为一种严重的——有时甚至会死亡的——心脏炎症。而北卡罗纳大学由奥利弗 · 史密蒂斯（Oliver Smilhies）领导的研究组，用上述两种病毒中的任何一种，对MIP-lα基因失活或者“失效”的基因工程白鼠，进行接种，白鼠却很少或者根本不会罹患心脏的或者肺的炎症，即使是感染的组织中，原来的炎症细胞会释放出除了MIP-lα之外的其他的化学激动素，它们也能抗御。墨菲说：“当从活体中取走单一的化学激动素基因时，你可能认为是多余的而预言不会发生什么事情。但是，事实并不如此，还是发生了些事情。”墨菲和其他人说，他们不能肯定回答，仅仅一种化学激动素失效，就会有这样强力的作用。他说：“一种可能性就是我们对此系统还了解得不够。”

由于动物缺乏MIP-lα，仍然能从组织中除掉病毒，结果似乎没有遇到严重的问题。史密蒂斯研究组的失效试验，也鼓励了另一种方法。史密蒂斯说：“突变体中的存活者，患病较慢，而且仍然能够复原。因此，如果一旦有一种适合的药剂，能够阻断MIP-lα，那么就可以全面保护寄主不受［炎症］影响。”

类似的情况下，仅只阻断一种化学激动素，就会有明显的好处。如成年人的呼吸病综合症（ARDS），一种流行性的、而又无法治愈的疾病。据粗略的估计，每年在美国20万名患者中，大约会死去一半。这是由于各式各样疾病的任何一种并发症，如脓毒症、严重外伤、肺炎等等，使ARDS患者的肺中充满液体，或者是使用呼吸器患者中的特殊问题，从肺中吸出胃的内含物。

中性白血细胞也和疾病的发展有关连。赫伯特说：“ARDS患者中，由于中性白血细胞对肺的巨大伤害，使血浆漏入肺泡空间。”结果，患者便不能从血液中吸收氧气。”

虽然，将近半打的化学激动素中的任何一种，都能够吸引中性白细胞。研究者们，包括赫伯特和他的同事们，在其动物试验中，还是证明了有可能减少具有抗体的中性白血细胞流入IL-8。以ARDS的兔子模型为例，抗体能够抑制动物中性白血细胞诱发的肺炎达75%以上，并且排除其致命性。赫伯特说：“仅仅由于在犯罪现场发现了其他的化学激动素，并不意味着它们就是有罪的。因此，如果我们阻断了IL-8，就足以减少炎症。”

疾病角色增多了

正当研究者发现抑制化学激动素的作用，可能有助于治疗发炎的疾病，而出现一线光明的时候，化学激动素分子却在继续加长其他疾病的名单，其中有阿尔茨海默氏病、癌症和动脉粥样硬化症。

有关阿尔茨海默氏病和化学激动素相连系的一些证据，来自印第安纳波利斯市伊莱 · 利利公司的布鲁斯 · 吉特（Bruce Gitter）研究组。他们发现了β-淀粉状蛋白质，一种被怀疑为神经细胞退化症主要病因的小蛋白质。通过作为单核白细胞脑当量的星形［胶质］细胞，能和IL-1协同刺激IL-8产物。目前还不清楚起什么作用，如果有的话，就是IL-8可能在阿尔茨海默氏病中起作用。

有证据证明炎症会促使引发阿尔茨海默氏病。一种可能是IL-8会诱发发炎细胞，或者是在还不了解的方法中，IL-8会直接与脑神经元作用。神经元是IL-8靶子的证据来自加利福尼亚里士满一家生物技术公司的理查德 · 霍鲁克（Richard Horuk）研究组和路易斯维尔大学的斯梯文 · 皮珀（Steven Pieper），他们检测出细胞中的IL-8受体，能使阿尔茨海默氏病脑中的神经元退化。

和癌症的联系，部分来自密西根大学的罗伯特*斯特里特（Robert Stricter），他证明了有些化学激动素和血管形成有关，而肿瘤生长需要形成新的血管。他和他的同事们揭示在实验室培养兔的角膜，可能由于内皮细胞需要建成血管的作用，有些化学激动素包括IL-8，能够刺激血管很快地生长。如果IL-8的存在，实际上有助于肿瘤的生长，那么，设法阻断化学激动素形成血管的功能，可能就会使恶性组织的营养-供应血管饥饿，而成为阻止肿瘤生长的一条途径。

阿尔伯塔大学的病毒学家格蓝特 · 麦克法登（Grant Mc Fadden）说：“明确的启示就是化学激动素的重要性，远远地超过了炎症和病毒感染反应。在以后的数年内，我想我们将会解释，我们对于这些分子重要性的评价不足，究竟有多少？”由于化学激动素的缘故，使得科学家们不能获得奖章，简直就是一种羞辱。

［Science，1996年5月］