本文提要

最新数据显示，阿尔茨海默病新药lecanemab可显著改善患者的认知障碍：接受lecanemab治疗的早期阿尔茨海默病患者一年半后，认知功能的下降速度减缓27%。

这款新药产生疗效以及最新发表的学术论文，都指明一个方向：导致阿尔茨海默病的直接原因似乎不是我们过去以为的“β-淀粉样蛋白沉积”，而是“可溶性β-淀粉样蛋白水平降低”。

新论文的作者团队于《对话》（The Conversation）杂志撰文介绍自己的颠覆性理论。

1906年，精神病学家兼神经解剖学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在德国蒂宾根的精神病学家聚会上报告了“大脑皮层的一种特殊而严重的病程”。

病例是一名50岁女性，表现出记忆力减退、错觉、幻觉、攻击性和精神错乱等症状，且病情不断恶化，直到5年后去世。

在尸检过程中，阿尔茨海默教授注意到她大脑内存在明显斑块，也就是今天我们所谓的“β-淀粉样蛋白的团块”——主流理论中导致阿尔茨海默病的直接原因。

然而，此理论有两大疑点。

一方面，它无法解释为什么许多人（甚至包括老年群体）在没有任何神经系统症状（例如记忆丧失）的情况下，大脑中也存在斑块。

另一方面，旨在减少这些斑块的药物临床试验一直没能取得成功，直到最近，并不以减少斑块为目标的单克隆抗体药物lecanemab传来捷报。

斑块并非导致痴呆的直接原因  低水平的淀粉样蛋白才是

β-淀粉样蛋白简称Aβ，是淀粉样前体蛋白的水解产物，可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液，其中一种亚型——Aβ-42，被主流理论认为与阿尔茨海默病密切相关。

当此类蛋白以不溶性的斑块形式积聚时，原本正常循环的、发挥着重要功能的可溶性Aβ便相应减少。

一些研究表明，可溶性β-淀粉样蛋白42水平的下降会导致患者病情恶化。

我们团队此前调查了大脑内斑块的数量和可溶性Aβ-42的数量，是否对阿尔茨海默病的发展具有重大影响。研究成果于今年10月发表在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）。

在调查过程中，我们分析了一组携带罕见遗传基因突变的志愿者的数据——这些突变使其面对很高的阿尔茨海默病风险。

分析结果显示，相比于Aβ-42斑块的沉积量增加，可溶性Aβ-42数量的减少更危险。

志愿者们接受了3年期的随访。在此期间，我们观察到那些脑脊液（大脑和脊髓周围的液体，也是前文提到的循环着可溶性Aβ的液体）里Aβ-42含量较高的人得到了更多大脑健康保护。

这一事实也支持主流观点认为的“β淀粉样蛋白-42 在记忆和认知方面发挥重要作用”。

此外，我们还研究了另一组携带基因突变并似乎正发展出阿尔茨海默病的人群。很多学者认为这些“患者”提供了能够证明“淀粉样蛋白斑块损害认知”一说的最有力证据。然而，即便是在这一组“患者”中，脑脊液内Aβ-42水平较高的人仍保有正常认知能力，哪怕他们脑中斑块数量非常高。

值得一提的是，一些罕见的遗传性阿尔茨海默病病例并未被检测到斑块，却有着较少的可溶性Aβ-42。这似乎也在告诉我们，斑块并非导致痴呆的直接原因，低水平的淀粉样蛋白42才是。

新药指引新方向

我们的发现将如何影响阿尔茨海默病的药物开发和临床试验？

在关于新药lecanemab的最新临床数据发布之前，所有阿尔茨海默病药物试验均告失败。

一些药物旨在整体性地降低β-淀粉样蛋白42的水平，其指导思想是，如果蛋白质总量少了，那么沉积的斑块量也会更少。不幸的是，这些药物常常恶化病人的状况。

根据临床数据，lecanemab在18个月内将轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减缓了27%；而先前的研究显示，lecanemab会提高脑脊液内Aβ-42的水平。

以上事实有力地支撑了我们的假设，即可溶性淀粉样蛋白的增加对大脑健康有益。

我们认为，未来的试验应重点关注可溶性Aβ-42，以增加患者的Aβ-42水平为目标而非减少它。而要实现此目标，不妨尝试寻找Aβ-42的“蛋白质类似物”，其结构功能类似于天然蛋白质，但更不容易聚集成斑块。

这种活性蛋白质替代法有望作为新工具，用于治疗阿尔茨海默病以及其他蛋白质聚集疾病，例如帕金森病和运动神经元疾病。

资料来源：

Alzheimer’s disease: surprising new theory about what might cause it

New Alzheimer’s drug slows cognitive decline – and may be available as early as next year

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