“长端粒让人长寿”的故事一听就很有吸引力,讲述起来也很优雅:端粒就像细胞的分子钟,决定细胞寿命。假如分子钟停止走动,细胞将能无限期存活,由细胞构成的人体也能永葆青春……

顾名思义,端粒长在染色体的两个末端,就像帽子一样。染色体它们是短的、重复的DNA序列。细胞每次分裂时,其端粒都会变短一点;直到最终短到一定程度了,细胞就该死亡了。

美国约翰霍普金斯大学医学院的肿瘤学教授玛丽·阿曼纽斯(Mary Armanios)如此说道:“端粒短被认为是有害的。患有早衰综合征的病人端粒都很短。鉴于此,长端粒就被大家认为是好的了,而且是越长越好。”

最近,阿曼纽斯团队于《新英格兰医学杂志》(NEJM)报道了一项新发现:虽然短端粒确会导致健康问题,但过长的端粒也有其重大隐患,可能导致癌症和血液疾病“未定潜能克隆造血”(CHIP,会增加患血癌和心脏病风险)。

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人类染色体的彩色扫描电子显微照片,其端粒以绿色突出显示

太长太短,都有代价

澳大利亚分子生物学家伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth Blackburn,未参与新研究)曾因发现一种参与端粒生成的酶而获得2009年诺贝尔生物学或医学奖。她认为阿曼纽斯等人发表的这篇“美丽论文”所揭示的并非相关性,而是长端粒与疾病之间的直接联系,这项研究“启发了所有人的认知”。

对于阿曼纽斯而言,揭示长端粒与疾病间的直接关联,是她20年工作成果的顶峰。

当科学界最开始研究端粒时,专家们观察到年轻人端粒比老年人的更长。当细胞在实验室内生长时,其端粒就像个滴答作响的时钟,决定着它们的寿命。

很快,端粒就被誉为抗衰老的秘密。相关企业宣传称,他们可以通过测量端粒长度来评估客户生理年龄。另一些团体则表示,你可以通过摄入补充剂来保护端粒、延长寿命。

不过阿曼纽斯等学者注意到,端粒长度似乎被限定于一个狭窄区间内过长或过短都要付出健康代价

有几个研究团队开展群体研究,发现了一些相关性(非因果关系):

那些端粒短于平均水平的人,遭遇免疫系统问题、各种退行性疾病以及肺纤维化的风险似乎增加了;端粒长于平均水平的人,患癌症风险似乎略有增加。

另一方面,某些动物拥有很长的端粒,例如小鼠,但它们的寿命却很短。这令研究者们困惑不解。

端粒太长让细胞生长失去刹车

阿曼纽斯认为只能从人类身上寻找答案,“有些事情,你是无法通过研究细胞就推断出来的。”

而且她一直相信,生物体无法“在不付出代价的情况下延长端粒”。于是,她与同事开始追查长端粒人士所付出的“代价”。

过往研究表明,一种名为POT1的基因突变会导致端粒更长,也与患癌症风险增加有关——但大多数学者认为,这种关联并非实质上的,有突变以外的因素导致了癌症风险。

阿曼纽斯决定调查POT1突变携带者的具体情况。

她最终招募到来自5个家庭的17名POT1携带者,年龄从7岁到83岁,端粒都非常长。

但他们也都有肿瘤,从良性肿瘤,如甲状腺肿和子宫肌瘤,到恶性的,如黑色素瘤和血液肿瘤。在为期2年的调研中,有4名患者死于癌症。

哈里特·布朗(Harriet Brown),今年73岁,一名来自美国马里兰州的参与者,有着非常的长端粒。她的脖子和喉咙里有被称为副神经节瘤的良性肿瘤,同时被甲状腺癌和两个黑色素瘤折磨,而且还患有CHIP——前文提到的一种与心脏病和血癌相关的血液病。

布朗女士经常接受扫描和检查,却又“真的无能为力”,因为没法阻止肿瘤发展。

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哈里特·布朗

美国国家癌症研究所前所长诺曼·夏普莱斯(Norman Sharpless)博士指出:

并不是长端粒本身使得细胞生长,而是细胞因此失去了阻止生长的‘刹车’。由于具有POT1突变人群的端粒不会随着每次细胞分裂而变短,因此细胞会四处游荡,有规律地分裂。它们在体内分裂的时间越长,积累随机突变的时间就越长,其中一些突变将促进肿瘤生长。

在不断产生细胞的血液中,这种情况尤其显著。一些血细胞里的POT1突变会让它们有时间积累其他突变,从而使其在生长中拥具选择性优势。很快,这些变异血细胞中的相当一部分几乎就占据了骨髓——结果则是CHIP.

引用阿曼纽斯的观点,长端粒既能产生CHIP,又能独立地让细胞有时间发展致癌突变。“衰老生物学比我们预期的要复杂得多,长端粒绝非永葆青春的秘诀。”

资料来源:

Link Between Long Telomeres and Long Life Is a Tall Tale, Study Finds

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