研究人员想要扩大SGLT2抑制剂这种保护慢性肾病患者心脏与肾脏的药物的使用范围。

7.1

汉斯-约阿希姆? · 安德斯(Hans-Joachim Anders)是德国路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学的一位肾病学家。在他25年的行医生涯中,他参加过许多肾病研讨会。每次他回来时,他的病人常常问他,他有没有获知任何与他们有关的新动态。“我不得不告诉他们,没有。”安德斯说。

但是,在过去三年里,一类被称作钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的药物已经彻底改变上述局面。这类药物最初被设计用来治疗糖尿病患者的高血糖,也给慢性肾病(CKD)患者带来希望。SGLT2抑制剂保护肾脏,降低心血管疾病死亡风险——对于慢性肾病患者来说,那是最大的死因。

安德斯说,SGLT2抑制剂——也被称作列净类药物——已经给予他的许多病人一个在余生里免透析生活的机会。“它已经完全改变范式。”他说道。根据一项预测,一种名叫卡格列净(canagliflozin)的SGLT2抑制剂有潜力延迟终末期肾病,将透析的需要延后15年。

SGLT2抑制剂在许多肾病和糖尿病诊所是一种重要药物,随着数据的出现,对于它们用途的了解继续扩展。2022年,研究人员报告一种名叫恩格列净(empagliflozin)的SGLT2抑制剂试验得到大有希望的结果。被称作EMPA-KIDNEY的三期试验显示,该药物能帮助肾病类型不一、严重程度不一的慢性肾病患者维持肾脏功能。

“对于肾病学,这是一个令人激动的时刻。”埃迪拉? · 莱文(Adeera Levin)说道,她是位于加拿大温哥华的不列颠哥伦比亚大学的一位肾病学家,也是监督不列颠哥伦比亚省肾病医疗服务的BC肾脏组织的执行长。莱文参与了EMPA-KIDNEY试验和其他SGLT2抑制剂试验,说她的患者在试验结果中看到药物延缓他们的肾功能损失而感到满意。“他们能看到曲线变得平缓,”她说,“他们对此相当兴奋。”

然而,许多慢性肾病患者还在等待弄清,SGLT2抑制剂会不会被推荐用于他们罹患的特定类型肾病。与此同时,临床医师以标示外使用的方式开给患者药物,提供获知其他哪些患者能从这类新药物中获益的机会。

意料之外的成功

SGLT2蛋白质位于肾脏大约100万个肾单位的内表面。它们携带从血液中滤出的废物,把废物运送至通向尿道的集合管,最终将其排出体外。SGLT2从通过肾单位的废物中收获钠和葡萄糖,将它们送回到血液中。用抑制剂阻滞SGLT2,迫使钠和葡萄糖以尿液形式离开身体,从而降低血糖水平。

安德斯说,SGLT2抑制剂最早在2013年被批准使用时,大多数肾病学家仅仅将它们视作又一种降血糖药物。假如有任何其他想法的话,他们担心药物可能会损害服药者的肾脏,正如其他一些糖尿病药物已知的副作用。他们的担心没有持续很久——检验药物在2型糖尿病患者身上安全性的药物试验显示,与安慰剂相比,SGLT2抑制剂可降低住院或由于心脏衰竭、心血管疾病、肾病而死亡的可能性。“得出的每一份研究结果看起来都好极了。”位于芝加哥的安与罗伯特? · 卢里儿童医院的肾病学家亚历山大? · 库拉(Alexander Kula)说道。

这些早期信号使得科研人员专门设计了查明2型糖尿病及慢性肾病患者的心脏与肾脏相关变化的药物试验。在过去4年里,3个这类试验被提早停止,因为药物带来的益处十分清楚。譬如,在CREDENCE研究中,卡格列净将终末期肾病或心血管或肾相关事件死亡的合并风险降低30%。药物在两年半的时间里显著地延缓肾功能的损失。“人们对于肾病的新疗法,对于我们延缓那些不可避免要接受透析的患者的肾脏功能恶化的能力,正变得有点消极悲观。”伦敦大学学院的一位医学科学家戴维? · 惠勒(David Wheeler)说道,他参与了CREDENCE试验。SGLT2抑制剂的出现已经改变了那种思维。

在包括惠勒在内的研究者看来,这些新出现的数据暗示SGLT2抑制剂可以改善肾脏健康,甚至对于没有2型糖尿病的患者也是如此。于是,惠勒和同事们设计一个药物试验,看一群病因广泛的慢性肾病患者——而不仅仅是2型糖尿病患者——在服药后肾功能有没有改变。

这个试验被称作DAPA-CKD,显示了不管病因为何,一种叫作达格列净(dapagliflozin)的抑制剂将终末期肾病的风险降低36%,将因心脏衰竭而入院或者因心血管事件而死亡的风险降低29%。DAPA-CKD试验中,服用达格列净的参与者丧失一半肾功能的可能性也减少47%,在研究过程中,因任何原因死亡的可能性显著更低。在仅仅两年后,这项研究因为益处显而易见而不再继续。

在过去几年内,有数万人参与的药物试验和观察性研究已经增强SGLT2抑制剂在糖尿病以外的使用——近期的EMPA-KIDNEY试验就有3 000多名无糖尿病的慢性肾病患者参与。“在EMPA-KIDNEY之后,我觉得我们已经搞定了。”新墨西哥大学桑多瓦尔地区医学中心的肾病学家赫里斯托斯? · 阿伊罗普洛斯(Christos Argyropoulos)说道。

7.2

现在我们清楚地知道SGLT2抑制剂不只是糖尿病药物。事实上,它们对于肾脏的作用也与降血糖关系甚微,更多地与保护肾脏有关。过去10年里的研究已经显示,在大鼠和人类中,被迫留在肾单位内的钠和葡萄糖会触发一个信号,降低流入肾脏过滤结构(即肾小球)的血液量。在肾病中,脆弱的肾小球长期受到高血压的“捶打”,随着时间推移而失去过滤能力。在20多年里,这个疾病的唯一治疗手段是一类叫作血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的药物,它能提高从肾小球流出的血液量。这些药物和SGLT2抑制剂一起服用,能降低血液的入流量,进一步降低血压。

研究者正在探究许多其他可能的机制,即便不是全部,其中的大多数机制都使得肾脏过滤结构内细胞压力降低。“慢性肾病意味着余下的结构承受过多工作量——如果你能降低工作量,肾脏也能坚持得更久。”安德斯说。

EMPA-KIDNEY除了巩固了SGLT2抑制剂的作用独立于血糖变化的证据,也显示这些药物对于尿液中没有蛋白质的人士(尿液中有蛋白质是肾脏损伤的常见标记)也能维持肾功能。这是一大步,因为目前只有那些尿液中有蛋白尿的患者才有资格接受SGLT2抑制剂疗法,尽管肾脏损伤可能在尿液中没有蛋白尿的情况下存在。药物监管者和专业指引很可能会吸收EMPA-KIDNEY得到的数据,让临床医师更加容易开出这些药物,而不用考虑尿蛋白水平。

然而,一些慢性肾病患者被遗漏在这场SGLT2抑制剂革命之外。莱文说,许多病例中,一些患者的情况符合目前的用药准则,本应该服用抑制剂,却无法获得药物。背后的原因各种各样,从药物开支到SGLT2抑制剂被公认会造成低血糖的情况。SGLT2抑制剂作为一种慢性肾病的治疗药物,被接受的程度比许多人之前的期望来得缓慢,尤其是在糖尿病之外。她说,随着药物在不同人群中对于各种病因的慢性肾病有效的证据增多,SGLT2抑制剂可能变得更加容易获取。

扩大益处

还有一些特殊的肾病患者,SGLT2抑制剂尚未被批准用于他们身上,但他们仍然可能从药物中获益。一个例子是肾移植接受者。阿伊罗普洛斯说,假如肾移植接受者有心脏衰竭或心血管疾病的情况,他会以标示外使用的方式把药开给他们,但他不知道药物是否有助于延长移植后器官的功能。

尽管SGLT2抑制剂用于移植接受者和终末期肾病患者的数据极少,但许多研究已经开始将肾功能严重下降的患者包括进来。肾功能严重下降的定义是肾小球滤过率(GFR)低于25ml/(min? · 1.73m2),正常的GFR数值介于90~120ml/(min? · 1.73m2)。制药公司阿斯利康和荷兰格罗宁根大学医学中心的科研人员正在进行一个1 500人规模的药物试验,涵盖肾功能严重下降的患者、进行透析的患者以及肾移植接受者。

在少数已经完成的、涉及肾移植接受者的研究中,药物在某些测量值(包括体重和血糖水平控制)上产生小小的影响。去年11月,研究者报告一份包括123位移植接受者的回顾性分析,得出的结论是SGLT2抑制剂在一年期间延缓肾功能的损失。

理论上,罹患慢性肾病的儿童能从SGLT2抑制剂获益最多,但是我们对于药物对这个群体的作用所知甚少。儿童的慢性肾病常常由基因决定,没有特定的药物靶点,意大利佛罗伦萨迈尔儿童医院的儿科肾病学家弗兰切斯卡? · 贝凯鲁奇(Francesca Becherucci)说道。因为抑制剂瞄准的是许多肾病共有的机制,所以它们可能对于儿童患者是个好选择。

科罗拉多儿童医院奥罗拉院区的儿科肾病学家彼得? · 比约恩斯塔德(Petter Bjornstad)用标示外使用的方式开给患2型糖尿病的青少年患者SGLT2抑制剂,因为2型糖尿病从儿童期就开始,会伴随着高得多的心脏病和肾病风险。“他们才十几岁,却出现了五六十岁人士身上才有的疾病,”他说道,“他们的病情发展轨迹很可怕。”比约恩斯塔德说,他认为SGLT2抑制剂对于青少年患者是安全的,他也看到肾功能标记的明显改善,比如尿蛋白水平的下降。

2021年,欧洲药品管理局批准达格列净用于最小为10岁的儿童患者,目标是降低2型糖尿病患者的血糖。比利时制药公司杨森制药目前在试验将卡格列净用于10岁到17岁的2型糖尿病患者。比约恩斯塔德在与加拿大科研人员合作,试验达格列净对于12岁到18岁的1型糖尿病患者肾功能的影响。然而,在糖尿病之外,儿科使用SGLT2抑制剂的数据几乎不存在。库拉的目标是进行一次观察性研究,帮助填补空白缺口,但目前还没有临床试验的计划。

虽然SGLT2抑制剂起初研发时,是作为2型和1型糖尿病的药物,但在大多数国家,它们不再被批准用于1型糖尿病,原因在于增加的酮症酸中毒风险。酮症酸中毒是指血液中一种叫作酮体的分子过量,会引起恶心、疼痛和不适。这个病症需要入院治疗,在极少数情况下,能够导致死亡。对于大多数1型糖尿病患者而言,SGLT2抑制剂的降血糖作用不值得冒险,多伦多大学的一位医学科学家大卫? · 切尔涅(David Cherney)说道。

然而,他同时表示,由于SGLT2抑制剂对心脏和肾脏健康的作用,对于同时患有1型糖尿病和慢性肾病的患者(他们患上终末期肾病或心血管疾病的风险很高),服用SGLT2抑制剂“也许有巨大的益处”。切尔涅和同事在恩格列净用于1型糖尿病患者的小型试验中发现,药物降低了尿液中的蛋白量,有助于维持肾功能。他说:“所有这些变化在1型糖尿病和2型糖尿病患者身上都一样。我们只是没有来自大型试验的数据来表明这一点。”EMPA-KIDNEY试验确实包括68名患有1型糖尿病的志愿者,但分析并非专注于这一群体。

莱文说,酮症酸中毒对于2型糖尿病患者也是一个风险,但这个群体中的大多数病例都与其他事件有关,譬如开始极低碳水化合物(生酮)饮食、胰岛素耗尽、生重病或接受外科手术。阿伊罗普洛斯说,通过教育很容易管控酮症酸中毒的风险,在必要时停用SGLT2抑制剂,或者不要把药物开给那些酮症酸中毒风险极高的患者。

多层联合用药的方式

阿伊罗普洛斯很早就采用SGLT2抑制剂来治疗肾病,2015年时就将它糅合进他的行医事业中。他说,在那之前,假如标准治疗对于一名慢性肾病患者不再见效,他除了增加剂量、开始朝着透析的倒计时,无计可施。患者看不出来找医生看病有多少价值。

情况已经完全改变。阿伊罗普洛斯如今经常开出SGLT2抑制剂和标准治疗的降压药物(比如ACE抑制剂),以及非奈利酮(finerenone)之类的更新型药物(能阻断参与损伤肾脏的炎症和纤维化的基因)。这种疗法坚持数个月后,患者的尿液中不再有蛋白质,肾功能稳定下来,也获得数年免于透析的生活。他现在能将患者送出诊所,每过几年接诊他们一次,而不是每过几个月就得接诊他们一次。他说:“在这些药物变得可获取之前,我无法做到这样。我认为,这就是比赛将会打响的地方,也将是我们最终取得胜利的地方。”

阿伊罗普洛斯使用的这种多层联合用药方式被认为是安全的,但这些药物一起作用的效果、哪些药增加药效、哪些药纯属多余方面的数据甚少。阿伊罗普洛斯说,我们急需这方面的信息,那么医生能做出最佳的治疗选择,又降低药物开支。譬如,阿伊罗普洛斯使用的药物组合的每月开支在2?000美元左右,他想要知道他是否能用更少药物获得同样的结果。

一些公司正开始收集数据,这也许能帮助医生们决定患者的最佳用药组合。德国制药公司拜耳是非奈利酮的生产商,正在进行一个二期试验,将非奈利酮和恩格列净联合用药的效力与两种药单独使用时的效力做比较。该试验会测量同时患有2型糖尿病和慢性肾病的患者的尿液蛋白量和肾功能的变化值。

“这些联合用药疗法大有希望,令人兴奋。”比约恩斯塔德说道。一些药物组合也许不仅能提供额外益处,还能减少副作用。譬如,在大鼠实验中,SGLT2抑制剂减轻一类用于慢性肾病治疗的药物内皮素受体拮抗剂引起的体液潴留和水肿。阿斯利康公司在资助两个针对2型糖尿病或慢性肾病患者的联合用药试验。甚至在肾病学家等待联合用药的更多数据时,他们早已赞同,可用SGLT2抑制剂治疗慢性肾病的现状已经给肾病领域带来新的生机。“它已经给予慢性肾病领域的预防性药物带来新能量,”惠勒说,“它让我想要去尝试更多药物,找到更多可以实现这种药效的药物。”

资料来源 Nature

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本文作者阿曼达?·基纳(Amanda Keener)是一位自由科学记者,2014年在北卡罗来纳大学教堂山分校获得微生物学和免疫学博士学位