人体生物钟的昼夜节律会影响疫苗、感染和疾病。
简 · 麦凯廷（Jane McKeating）从未想到时间的节律对肝脏如此重要。
那是大约十年前，麦凯廷在研究慢性丙型肝炎患者肝移植时的药物治疗方法。丙型肝炎病毒会在人体中存活很长时间，导致严重的肝脏损害。当时临床上缺乏有效治疗病毒感染的药物，这意味着当患者接受肝移植后，病毒可能立刻感染新的肝脏。麦凯廷此时在英国伯明翰大学进行病毒学研究，她和同事希望通过抗病毒药物阻止病毒播散到新的肝脏中，让移植的器官免受侵害。
当研究团队刚开始分析数据时便犯了难。数据显示药物能够阻止一些患者的感染，一些患者却仍被感染，而背后的具体机制并不明确。
“我们搞不明白两类患者之间有什么差异。”麦凯廷说，如今她在牛津大学工作。研究团队在苦思冥想后发现了一种费解的规律：相对于在下午接受肝脏移植的患者，在早晨进行手术者更有可能被丙型肝炎病毒再次感染。她说：“我们发现一天中接受肝脏移植的时间会产生影响。”
随着地球围绕太阳进行公转，我们每天都会经历白昼与黑夜。许多人体机能也遵循24小时的周期，这被称作昼夜节律。除了每天的睡眠与觉醒周期外，许多人体生理过程，比如内部温度、激素水平和食物的消化过程都为昼夜节律所控制。这背后与多数细胞中都存在的所谓时钟基因相关，它能够调控细胞活动的时间节律。研究者发现人体中产生蛋白质的基因中，有接近一半存在时间性规律。这些全身上下的“时钟”被脑中的“主时钟”视交叉上核所控制。
在麦凯廷进行肝脏移植研究时，昼夜节律的生物学并非她的研究范畴。但当她发现了这一奇特的规律，便选择进一步深入研究。因此麦凯廷和博士后艾伦 · 庄（Alan Zhuang）着手开始了全新的项目，研究病毒的时间生物学（昼夜节律的科学）。
自那之后的数年中，她的团队调查了从肝炎病毒到新型冠状病毒等的一系列病毒，发现生物节律会影响这些病原体，反之亦然。
这些工作成果代表了一个迅速发展的研究领域，能够解释昼夜节律与免疫系统的许多重要功能间存在密切关系。昼夜节律在机体的免疫力状态中有一定作用，影响病毒感染、自身免疫性疾病和癌症等其他状况。
“你会好奇昼夜节律是否影响几乎所有的免疫细胞及其关键功能，答案是肯定的。”加州大学圣克鲁兹分校的研究者杰奎琳 · 金梅伊（Jacqueline Kimmey）表示。
生物医学家弗朗兹 · 哈伯格（Franz Halberg）在1959年创造了“昼夜节律”这一术语，他花费数年记录生物学过程中的节律，发现这些节律与自然界的时间周期同步。他的记录中也发现了暴露于病原体的时间会影响感染的结局。
1960年，哈伯格和明尼苏达大学的同事进行了一个简单的实验：他们将大肠杆菌的成分脂多糖（存在于该细菌细胞壁外壁的毒素）在一天的不同时间注射进小鼠的腹腔。
他们发现实验动物产生的反应高度取决于注射毒素的时间：在晚上进行注射的小鼠，这时的它们处于觉醒而且活跃的状态，相比在白天注射的处于休息状态的小鼠存活率更高。另一个研究团队随后发现，肺炎链球菌感染的小鼠也存在相似的依赖于一天中时间点的反应。
十多年后，哈伯格和一个研究团队发现了另一个被时间节律所影响的免疫学现象：疫苗的反应。研究者在1976年的研究中利用羊的红细胞作为小鼠的抗原（促进免疫反应的分子）。几天后，他们观察到动物产生的免疫强度反应取决于一天中的接种时间。
这些早期研究显示先天性免疫（机体免疫抵抗病原体和其他危害的第一道防线）以及获得性免疫（速度相对慢但更精确的免疫反应系统）的强度会出人意料地依赖于昼夜节律。但相关的分子机制依旧不明。
时钟医疗 昼夜节律不仅仅影响睡眠周期。研究者有了惊人发现，一天中的时间点会影响治疗和疫苗的效果，甚至影响自身免疫性疾病的症状
2010年代初期，科学家开始逐渐破解这一奥秘。那时瑞士日内瓦大学克里斯托夫 · 沙伊尔曼（Christoph Scheiermann）实验室的博士后路易斯 · 英斯（Louise Ince）研究了一天中的时间点如何影响树突细胞（参与诱发获得性免疫反应的细胞）向淋巴结（这种微小的结构参与滤过和抵抗病原体）的迁徙。相对于小鼠活动时的夜晚，小鼠休息的白天注射这些细胞后会具有更高的移动能力。英斯说：“你会发现不同时间点进行注射的细胞，它们迁徙的数量具有显著的差异。”
研究团队在观察到这一现象后，决定进一步探究对疫苗的反应是否也具有相似的时间依赖性反应。当研究者给小鼠接种甲型肝炎疫苗后，发现在休息时而非活动时注射疫苗，会引起一些免疫细胞（如T细胞，获得性免疫反应的关键细胞）更强的反应。这些发现于今年早些时候发表。但免疫细胞在机体休息时更加活跃的原因仍然不明，一些研究者认为机体会在觉醒前增强免疫力，以应对觉醒后活动时遭遇的病原体。
麦凯廷团队则一直在研究这种生物节律如何影响病毒本身，这些研究包括各种病毒种类，主要对培养皿中的细胞进行实验，探究各种病原体中的生物过程。研究发现乙型肝炎病毒（与丙型肝炎一样会造成肝脏的慢性感染）的DNA片段能够与人体细胞中的时钟蛋白产生交互作用，由此时钟系统控制病毒复制的过程。麦凯廷的博士生海琳 · 博尔曼（Helene Borrmann）则对另一种长久影响人类的病原体——人类免疫缺陷病毒，或称HIV——进行了初步研究，发现其复制过程也受到昼夜节律的调控。
麦凯廷团队在大流行期间也对新型冠状病毒SARS-CoV-2（造成COVID-19的病毒）进行了探究，发现昼夜节律时钟的关键组件能够改变病毒进入肺脏细胞并复制的能力。“这种病毒和生物钟系统的交互作用很吸引人，”她的同事庄评价道，但这相当复杂，其具体的发生过程取决于病毒种类。研究发现扰乱细胞生物钟会影响肝炎病毒和HIV等病毒的复制过程，但在流感病毒中却有相反的作用。“每一种病毒都不同。”他补充道。
目前大部分实验工作都在动物或实验培养皿里的细胞中进行，科学家也在研究一天中时间点对人类的作用。
与哈伯格近半个世纪前在小鼠中进行实验的结果相似，近期一些研究发现生物节律能够影响人类疫苗的效果。一项英国的临床试验发现，在早晨接种季节性流感疫苗的老年人，相对于在下午或其他时间，他们的抗体水平提升更多。研究者在其他病原体的疫苗中也报告了类似的结果，如结核分枝杆菌（导致结核病的细菌）和SARS-CoV-2。
庄评价道，目前越来越多的研究证据支持疫苗接种时间点会影响机体对感染性疾病保护力这一概念。但目前大部分人类研究主要关注抗体的反应，研究者需要进一步探究其他免疫细胞的情况，以明确时间点对长期免疫力的影响。
好奇的研究者进一步研究了其他临床现象。临床医生通过长期观察，发现类风湿性关节炎这种自身免疫性疾病的症状在早晨更加明显。这种广泛出现的规律成为诊断疾病的条件之一，曼彻斯特大学教授朱莉 · 吉布斯（Julie Gibbs）表示，她研究昼夜节律如何调控炎症。
吉布斯团队聚焦类风湿性关节炎这类免疫关联疾病在一天内症状波动的规律和原因。团队在小鼠中找到了一类特定的免疫细胞——调节性T细胞——能够抑制炎症，在症状加剧时，关节处的这类细胞数量较少。团队计划进一步收集患者样本，研究这一结论在人类中是否能够重复，并希望在未来通过聚集调节性T细胞来治疗这一疾病。或许通过诱导这类T细胞在一天内的特定时间进行工作，能够预防炎症发生。
昼夜节律研究者的最终目标是利用他们发现的结果，促进基于免疫系统的治疗（例如自身免疫性疾病的药物和用于癌症治疗的免疫疗法）和疾病预防。许多人希望未来能够开发出庄所谓“时钟药瓶”类的药物，通过操纵昼夜节律获益。
人体内的时钟系统仍旧是难解之谜。科学家还无法解释免疫细胞昼夜节律的精确机制，以及它们如何与脑中的中枢时钟交互。科学家预感免疫系统内的昼夜节律不仅关乎感染和自身免疫性疾病，正如研究者近期发现了这种节律与癌症具有相关性。在2022年晚些时候的一项小鼠研究中，沙伊尔曼团队展现了免疫细胞追踪和破坏癌症细胞的能力与一天中的时间点具有相关性。这些细胞在白天，即小鼠休息期的防御能力更强。
麦凯廷的研究起点是HIV，当她反思这一研究领域中疫苗研发过程中的无数次失败，便会猜测时间点是否在其中起到关键的作用而被忽略。她认为，这一领域的进步需要科学家和临床医生认识到时间的重要性：记录进行实验以及给药的时间。“我认为这对于技术发展真的很重要，”她说，“这一生物学领域令人兴奋，它将不断发展。”随着时间推进，我们将会看清它的庐山真面目。
资料来源 Nautilus
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本文作者戴安娜·权（Diana Kwon）是一位驻柏林的科学记者，她关注健康和生命科学，为《科学美国人》《自然》和《科学家》等杂志供稿
