斯维特拉娜 · 莫伊索夫帮助发现的激素GLP-1，为糖尿病及减重明星药物铺平道路，如今她却被排除在历史之外。
斯维特拉娜·莫伊索夫看着其他科学家因她的贡献而获得认可，她的发现使胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物成为现实
当斯维特拉娜 · 莫伊索夫（Svetlana Mojsov）听到2021年春天加拿大盖尔德纳奖的消息，她相当震惊。这项久负盛名的生物医学研究奖授予三位科学家，表彰他们在糖尿病和肥胖药物研究中做出的贡献，而这类药物的市场目前正迅速扩张。任职于洛克菲勒大学的化学家莫伊索夫回忆起那一刻：“我真的非常伤心。”
盖尔德纳奖已经是四年内第三次为同一组科学家颁奖，他们是麻省总医院的乔尔 · 哈博纳（Joel Habener）、多伦多大学的丹尼尔 · 德鲁克（Daniel Drucker）和哥本哈根大学的延斯 · 尤尔 · 霍斯特（Jens Juul Holst），表彰他们在20世纪七八十年代开始的有关胰高血糖素样肽的研究工作。他们的研究鉴定出胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道产生的激素，能够引起胰岛分泌胰岛素。模仿GLP-1功能的药物被称作GLP-1受体激动剂，上市后大获成功，收获数十亿美元的市场份额，改变了糖尿病和肥胖的治疗方式。这类药物首次安全而持续地实现了显著的减重效果，甚至近期还有报告称这类药物能够防止与肥胖相关的心脏病。成千上万的患者正使用这类药物，让人们推测这一发现最终会获得诺贝尔奖。
然而，这一鼓舞人心的科学发现叙事中却缺少了一位重要人物：莫伊索夫。她20世纪80年代任职于麻省总医院，发表了关于GLP-1的早期关键文章。她之后才争取到关键专利的共同发明权，这项专利最开始并没有她的名字。
尽管如此，莫伊索夫的职业生涯与另外三位男性却有着天壤之别。她从未拥有自己的实验室，或是获得重大而持续的资助。她发表文章的数目远不如他们多。嫁给一位明星免疫学家后，她为了生活平衡放弃一心追逐自己的研究目标；她经常帮助年轻同事精进他们的工作，而她自己则退出了科学圈的聚光灯。但这些选择是有代价的。
“三位男士和斯维特拉娜间存在一条鲜明的分界线，尽管他们早年间的发现有很多重叠。”曾经参与开发糖尿病药物的印第安纳大学伯明顿分校肽化学家理查德 · 迪马奇（Richard DiMarchi）说道，“尽管她随后的成就相对较少……这与获得的荣誉又有什么关系呢？”
朋友总是形容莫伊索夫“不会自吹自擂”，在许多支持者的鼓励下，她开始为自己的成果正名。她的一位化学家朋友向《纽约时报》（The New York Times）提交了申请，要求改正之前刊发的一篇有关GLP-1的长文，其中没有提到莫伊索夫。她联系到《自然》（Nature）杂志，抗议今年1月刊登的一篇文章忽略了自己，她表示杂志将会发表一个更正。《细胞》（Cell）杂志也对2021年一篇有关GLP-1的文章进行了更正，该文原先将莫伊索夫边缘化。
莫伊索夫的故事指向科学界的棘手问题：科学家的名望该如何分配，而奖项又该如何决定。莫伊索夫几乎被排除在叙事外，肥胖和糖尿病研究领域中有一些声音对此表达了不安，其中也包括因GLP-1而获得名誉者。但少有人呼吁恢复她在该领域中的名望。
“我认为自由表达意见是正直诚实的问题，”莫伊索夫说道，她现在已经步入七旬，“我仍然不明白我为何被排除在外。”
莫伊索夫1972年从贝尔格莱德（时属南斯拉夫）来到洛克菲勒大学参加研究生项目，她在南斯拉夫获得了化学学士学位。她回忆起自己在洛克菲勒住的单人宿舍相当豪华：“你能在房间里看到花园，绿油油的，很漂亮。”
莫伊索夫被布鲁斯 · 梅里菲尔德（Bruce Merrifield）的实验室吸引，这位著名化学家之后因开发合成肽（蛋白质中的一小段）的高效方法而获得诺贝尔奖。莫伊索夫在梅里菲尔德的实验室中专注于胰高血糖素的研究，这是一种胰腺释放的激素，能够抑制胰岛素。胰岛素能够降低血糖，而胰高血糖素则升高血糖，当时的科学家认为抑制胰高血糖素能够治疗2型糖尿病。而验证这一假说需要稳定生产胰高血糖素的方法，很多科学家苦苦尝试梅里菲尔德开创的方法合成胰高血糖素，但都失败了。“人们都说这是不可能的，”化学家乔治 · 巴拉尼（George Barany）说道，“但斯维特拉娜成功了。”巴拉尼当时也在梅里菲尔德的实验室，现任职于明尼苏达大学。
巴拉尼和莫伊索夫当时在一个办公室，两人建立了持续50年的友谊。“她总是非常善良，非常谦逊而又充满好奇。”巴拉尼说道，他在莫伊索夫写论文时帮助她提升英语语言能力，两人成为科学上的知己。两位都热爱歌剧和芭蕾，偶尔会在演出现场偶遇。
莫伊索夫在就读学校中遇到了未来的丈夫，免疫学家米歇尔 · 努森茨威格（Michel Nussenzweig），他那时在纽约大学医学院，并在洛克菲勒大学攻读博士学位。莫伊索夫回忆道，他会为她沏茶来减轻写作论文的压力。当他继续科研训练时，莫伊索夫掌握了胰高血糖素的合成技术，并继续在梅里菲尔德实验室任博士后，精进自己的实验技巧。
20世纪80年代初，努森茨威格加入麻省总医院任住院医师。莫伊索夫则加入麻省总医院的内分泌部门任讲师。她同时担任一个新部门的负责人，为内分泌部门的科学家合成肽。完成这些任务“说实话并不耗时”，莫伊索夫说，于是她能够继续自己的研究。她只有一个实验台，也只能雇得起一个技术员，但莫伊索夫知道她想要继续研究的是当时仍然神秘的一种肽：GLP-1。
有关这一分子的细节最初来自当时冉冉升起的内分泌学界新星哈博纳的实验室。他的团队当时在研究从波士顿港中捕获的鮟鱇鱼胰腺内的关键激素，其中就包括胰高血糖素。他们冰冻了鱼体内负责生产激素的胰岛细胞，寻找其中尚未被探索的DNA，最终克隆了胰高血糖素原的基因。1982年，莫伊索夫到麻省总医院之前，他们报告称这一鱼体内的基因负责编码一种大的前体蛋白，裂解后形成胰高血糖素。在胰高血糖素原蛋白质中还有一段与胰高血糖素相似的氨基酸序列，之后被称为GLP-1。研究人员继续在哺乳动物中对这一胰高血糖素原中的氨基酸序列进行研究，其中巨浪公司的格雷姆 · 贝尔（Graeme Bell）在仓鼠和人类中发现了第二种胰高血糖素样肽：GLP-2。
GLP-1的氨基酸序列与胃抑制肽（GIP）也有相似之处，后者在当时是肠促胰素这一人为分类中的唯一成员。肠促胰素由肠道产生，刺激胰腺释放胰岛素——这种功能让科学家认为这类激素具有研究甚至治疗2型糖尿病的潜力。但GIP最终令科学家失望了，使用GIP治疗糖尿病对患者的胰岛素水平作用并不大。哈博纳说：“GIP是一个彻底的失败。”
他和莫伊索夫猜测GLP-1是否会有所不同。为了找到答案，第一步是要找到人体的哪个部位会产生肽的活性形式，活性形式是指从母体蛋白切割下来后具有生物活性的部分。莫伊索夫在她小小的办公室中仔细检查了组成哺乳动物GLP-1序列的37个氨基酸。基于其与胰高血糖素的相似性，以及活性形式的胰高血糖素产生的方式，她推测在GLP-1肽序列中的第7至37位点间的31个氨基酸片段可能是一种肠促胰素。在打印有胰高血糖素原氨基酸序列的一沓纸中，她记下了GLP-1可能的功能部分，她现在还收着这些资料。“接着，”她说道，“就是去证明它。”在数年后的一篇文章中，她解释了其中的科学原理。
如果7~37位的片段是一种肠促胰素，那么它会出现在肠道中，莫伊索夫需要做的就是利用抗体捕获它。肽段本身的数量可能是极少的，但抗体能够明确标记出其存在。
制造抗体耗时费力。莫伊索夫首先大量制备GLP-1，将其储存在玻璃瓶中。接着向兔子体内注射她实验制造的不同肽段，等待两个月的时间让抗体在血液中增殖。之后需要从颈动脉中收集血液，这一经历让她知道自己并不喜欢与实验动物打交道。“实验后我只想回家洗澡”，她说，接着她分离出抗体，这又是一项辛勤的劳作。
莫伊索夫工作的两层楼下，哈博纳和他的团队正探索GLP-1的生理机制。1984年，实验室来了一位新的博士后研究员，这便是德鲁克，他着手开始鉴定产生这种肽的细胞类型。德鲁克是一位内分泌科医师，之前从未在实验室中进行工作，他很快发现自己在这个问题上能够得到的帮助很少。“你必须要主动出击，不然就会不知所措。”
莫伊索夫从来没加入过哈博纳的实验室，但说哈博纳知道自己的工作。1984年的夏天，德鲁克在哈博纳的建议下找她，希望进行合作。莫伊索夫说自己已经能够制备GLP-1不同片段的抗体，并开发出一种鉴定其存在的方法。她和哈博纳实验室的一些成员合作，利用她的检测方法在大鼠的各类组织中追踪GLP-1不同片段的踪迹。莫伊索夫说她基本上是自己在大鼠肠道中发现了GLP-1的7~37片段形式，这正是她所推测的活性形式。
1986年，莫伊索夫和哈博纳共同发表了论文，详细描述了如何在肠道发现7~37形式。这篇论文如今被广泛认可为领域中的里程碑，而作者的顺序中，第一位是莫伊索夫，而最后一位是哈博纳，这一位置代表她是更重要的作者。
下一个问题就是肠道中7~37形式的GLP-1是否具有生物活性，具体来说，它能否刺激胰腺释放胰岛素。利用莫伊索夫合成的GLP-1，德鲁克带领实验室发现，GLP-1确实能够促进大鼠胰岛细胞系分泌胰岛素。为了证实这一结论在整个器官中的有效性，哈博纳联系了一位朋友，内分泌学家戈登 · 韦尔（Gordon Weir），他开发了一种储存于有机玻璃容器中的大鼠胰岛模型，容器中充了氧气并保持在体温情况下，研究人员能够利用该模型以分钟为单位测定胰岛素水平。
当韦尔将莫伊索夫合成的GLP-1注射进大鼠胰腺中，胰岛素生产量开始增加。“我们开始逐渐减少注射肽的量”，韦尔说，他很震惊几乎微量的GLP-1都有效果。莫伊索夫测定了GLP-1的输注量，以确认其与胰岛素反应一致。“两种激素几乎并行，”她说，“实验结果很完美。”
这一结果的论文发表于1987年的《临床研究期刊》（The Journal of Clinical Investigation），作者只有三位科学家：莫伊索夫位列第一，韦尔是第二，哈博纳则是最后一位。韦尔表示，“这大概是我参与的最重要的一篇论文”。
明星药物的基石
20世纪80年代，斯维特拉娜 · 莫伊索夫是一小群尝试破译激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理功能的科学家之一。在这之后，研究者和药企以此为基础开发了轰动一时的肥胖和糖尿病明星药物。
对于哈博纳，德鲁克的工作和大鼠胰腺的研究相结合是“一个很好的双重验证”，证实了GLP-1正如长期以来的猜测是一种肠促胰素。
哈博纳现在已经快90岁了，他回忆莫伊索夫是一位非常重要的合作者。“她从最初就参与其中，做出先驱性工作，”他说，“破解了GLP-1肽的真正活性形式。”莫伊索夫迅速而准确合成大批量肽的能力让他们在激烈的竞争中“占据了上风”。在哥本哈根大学，霍斯特和同事们也在进行相似的研究，几乎同时发表了有关GLP-1活性形式和胰岛素分泌功能的文章。
麻省总医院的团队首次报告了GLP-1在人体中的应用。哈博纳和一位年轻的麻省总医院糖尿病专家大卫 · 南森（David Nathan）合作，将肽注射进健康人和糖尿病患者体内。GLP-1会在血糖升高时促进胰岛素释放，譬如在进食后。南森认为自己和莫伊索夫只是“配角”，哈博纳才是“最先找到前进道路的人”，也是他破解了GLP-1的重要意义。
当南森的论文发表于1992年的《糖尿病护理》（Diabetes Care）杂志，莫伊索夫已经在纽约市安顿下来。她和努森茨威格在两年前就离开了，因为洛克菲勒大学向努森茨威格抛出了橄榄枝。“是离开（麻省总医院）的时候了。”莫伊索夫回忆道，她为人生新篇章感到兴奋。
莫伊索夫在洛克菲勒大学加入了免疫学家、未来的诺贝尔奖获得者拉尔夫 · 斯坦曼（Ralph Steinman）实验室。最开始她担任助理教授。莫伊索夫那时有了一个蹒跚学步的幼儿和一个襁褓中的婴儿，“这会花去很多时间，”她回忆道，“我要平衡好孩子和职业的新篇章。”
莫伊索夫转向在鱼中研究GLP-1的生理机制，得到了美国国家科学基金会资助，并与研究鱼类糖代谢的科学家合作。她也帮助指导实验室成员有关肽生物学的内容，发现与年轻的女科学家合作为自己带来了莫大的满足感。
“我当时是博士后，但她却相当专注于我的工作。”利奥尼亚 · 博扎克（Leonia Bozzacco）回忆道，她现在是美国再生元公司的免疫学家和传染病科学家。另一位有相似经历的实验室成员是山崎小百合，她现在就职于名古屋城市大学，莫伊索夫帮助她准备洛克菲勒大学的选拔演讲，以及日本和新加坡的求职面试。
莫伊索夫最后在斯坦曼的实验室中找到了科学研究的归属；她待了20多年，直到2011年斯坦曼去世。她说：“我总想着自己会换个地方，但却没有。”
同时，人体中GLP-1生理学的研究正不断继续，其他研究者不断拓展领域前沿。20世纪90年代的研究由霍斯特和目前在波鸿鲁尔大学的内分泌学家迈克尔 · 诺克（Michael Nauck）领衔，发现GLP-1不同于GIP，能够帮助糖尿病患者控制血糖水平。另一些研究报告GLP-1会降低大鼠的食欲，为GLP-1用于治疗肥胖埋下伏笔。制药公司的科学家则花费大量精力克服了肽在人体内半衰期很短的困难，最终发现了能够用作药物的结构。
莫伊索夫为她麻省总医院时期在GLP-1领域做出的工作极为自豪，她想知道专利申请是否已经被登记。她说，哈博纳没有答复这一询问。（而哈博纳则回忆不起这次沟通过程。）1996年，她向一位生物技术公司的员工提到这件事，而这位员工告诉她专利很早就被授予了。
莫伊索夫发现两项1992年的专利，分别是GLP-1的“片段”和“衍生物”，能够用以刺激胰岛素分泌。第三项专利则在1997年被授予。三项专利都将哈博纳作为唯一的发明人。“我相当震惊。”莫伊索夫说，最后她聘请了律师为自己争取共同发明人的身份。
多数专利从业者都会认为发明人身份是“申请专利中的模糊领域之一”，迈克尔 · 戴维斯（Michael Davis）表示，他在克劳伯和杰克逊律师事务所时参与莫伊索夫的诉讼多年。
专利专家表示：法律要求的是为“所宣称发明的构思”做出“不可忽视的”贡献，而不仅仅是进行实验。对哪些“贡献”符合标准存在分歧，这常常会催生围绕发明人身份的争端。
莫伊索夫与麻省总医院专利办公室的争端持续了数年，一直持续到制药公司诺和诺德获得这一专利的授权，并将该技术深深植入其GLP-1药物开发的项目中。最终，麻省总医院在2004年和2006年同意修改四项专利，将莫伊索夫作为共同发明人（第四项在2005年以哈博纳作为唯一发明人被授予），美国专利及商标局接受了这一发明人身份的变更。第五项专利在2006年被授予两位科学家。
莫伊索夫表示麻省总医院同意给她三分之一的药物专利收入，其余的部分则归哈博纳。2010年，美国的药品监管者批准了第一个GLP-1激动剂药物用于治疗糖尿病，即诺和诺德的利拉鲁肽，商品名是诺和力。但药物专利收入仅仅持续了一年多，因为第一个专利过期了，莫伊索夫说。她没有讲到具体的数值，但表示“作为一位学者已经很理想了，不能要求更多”。霍斯特和德鲁克则表示他们从未因GLP-1激动剂药物而获得经济利益。
德鲁克有时会想自己是不是应该争取共同发明权。“专利中是我和斯维特拉娜的数据，”他说，“我常对自己说， ‘德鲁克，也许你犯了个错误’。”但由于感激哈博纳对他职业生涯的帮助，他决定认为共同专利权“在物质上对自己并不重要”。
哈博纳则表示自己也有遗憾。“关于谁被列为发明人，我当时没有想那么多，”他说，“现在回想起来，把所有（对专利做出贡献的）人都列进去会是更好的选择。”他说自己在莫伊索夫第一次要求获得发明权的时候便同意了，并对《科学》杂志表示自己并不知道后续发生的专利争端。
莫伊索夫如今回忆道，专利争端让人筋疲力尽。有时她的研究都停滞了。在第一个药物问世后，她告诉自己：“我要把这些都抛在身后。”
但GLP-1的传奇仍在继续。莫伊索夫如今继续在洛克菲勒大学任职，现在是研究副教授；她没有负责一个实验室，但与许多科学家合作。她看着GLP-1激动剂领域的飞速发展。新的药物被批准用于糖尿病，人们也开始关注其作为减重药物的潜力。接着便是2017年，哈博纳、德鲁克和霍斯特共同获得哈灵顿医学创新奖，该奖项由美国临床研究学会和哈灵顿发现研究所颁发，“以表彰他们发现肠促胰素及相关革命性的转化应用”。2020年，三人被授予哈佛大学医学院的沃伦 · 阿尔珀特奖，2021年则是盖尔德纳奖。
“获奖是（科学界给予荣誉）的主要方式，”哈佛大学医学院的糖尿病和肥胖研究员以及前院长杰弗里 · 弗莱尔（Jeffrey Flier）表示。弗莱尔是2020年阿尔珀特奖的委员会的小组成员，参与提名德鲁克、哈博纳和霍斯特。他回顾了文献，由于对霍斯特不太熟悉，又花了一些时间与了解这位内分泌学家工作的人交流。弗莱尔记不起来莫伊索夫的名字是否出现在讨论中。无论如何，他并没有将莫伊索夫看作“发现者”，而是视为在麻省总医院大规模GLP-1项目中，为哈博纳团队提供多方面肽生物学见解的人。
弗莱尔等人提到评奖委员会尤其关注机构和同行提名的科学家。由于莫伊索夫没有在GLP-1研究中有显赫的地位以及长期的话语权，便没有优势。德鲁克也表示同意：“我认为斯维特拉娜在领域中的工作非常重要，不应该轻视她的贡献，”还补充说自己会引用她的文章，并把她列在介绍“建立故事的一群人”的幻灯片中。同时，“如果你在这个领域深耕多年，就会更容易获得荣誉。你的工作会更引人注目。”
对于迪马奇而言，这种争论可以理解，但对于一个特定的发现而言这不该是一个问题。他说，专利才是关键：这表明GLP-1的发明人只有两位，那就是乔尔 · 哈博纳和斯维特拉娜。
莫伊索夫作为一位非常内敛的人，直到最近才讲出她在GLP-1传奇中的重要地位，甚至她的老友巴拉尼和曾经受她指导的朋友博扎克也不知晓。她拒绝她的丈夫，这位很有话语权的科学家为她发声。“我们有不同的职业、不同的身份，”她说，“我总是认为让他在自己的专业领域之外发声是完全不合适的。”
巴拉尼和他的兄弟——康奈尔大学维尔医学院的化学家弗朗西斯 · 巴拉尼（Francis Barany）如今与洛克菲勒大学的一些同事为莫伊索夫发声。乔治 · 巴拉尼向《纽约时报》提交申请，要求改正之前报道中莫伊索夫的缺席。“这是科学界反复上演的故事，”弗朗西斯 · 巴拉尼说，“不是说有人独占了这一荣誉，而是莫伊索夫的贡献没有被认可。”
获得荣誉的三人——哈博纳、德鲁克和霍斯特——都认可莫伊索夫做出的重要贡献。“我站在斯维特拉娜一边，我为她不平，”哈博纳说，“但愿能做些什么。”
这些说法却让莫伊索夫失去了一贯的冷静：“他们当然会说我值得更多认可，但他们却夺走了这些，并占为己有。”
博扎克回忆道，这些年来有关莫伊索夫和GLP-1激动剂药物关联的唯一线索是她桌上的一支黄色的笔，笔上印着诺和诺德糖尿病药物的名字。这支笔让博扎克知道“斯维特拉娜和这种药物有关”，但并不知道背后的故事。她在某种程度上并不吃惊莫伊索夫对她作为关键角色完全沉默。“我能想到莫伊索夫会说‘没关系的，让我们往前看’，”她说，“她永远都是务实的。”但博扎克也能理解为何莫伊索夫在斗争：“每个人都得到了认可，那她呢？”
资料来源 Science
——————
本文作者詹妮弗·库赞-弗兰克尔（Jennifer Couzin-Frankel）是《科学》杂志记者，报道生物医学研究领域
