我们是如何嗅到特定气味的？这背后显然涉及基因、受体和神经元的复杂作用。然而，对于这背后的确切机制，科学界至今仍然了解得非常有限。一位神经科学家对此进行了解读。
神经生物学家彼得·蒙巴茨
彼得 · 蒙巴茨（Peter Mombaerts）是一个有着强烈偏好的人。他喜欢比利时啤酒，部分原因是出于爱国情结，但并非完全如此。他喜欢古典音乐，喜欢凭借着他的业余飞行员执照驾驶小型飞机从高空俯瞰大地。他还喜欢冬季穿着羊驼毛衣服的感觉。然而，蒙巴茨却表示，自己并没有特别喜欢的气味，尽管他已经研究气味30多年了。
蒙巴茨是德国马克斯 · 普朗克神经遗传学研究中心的负责人，他专注于研究大脑如何处理气味以及哺乳动物体内负责编码嗅觉受体的庞大基因群。早在2001年，蒙巴茨就在《基因组学与人类遗传学年鉴》（Annual Review of Genomics and Human Genetics）上指出，人类大约拥有400个这样的嗅觉受体基因，这意味着在人体总共约2万个基因中，有2%的基因用于感知气味，这是迄今为止已知的最大基因家族。20多年过去了，它仍然是纪录保持者，而蒙巴茨还在从遗传学和神经科学的角度继续深入探索我们是如何嗅出这个世界的。
蒙巴茨接受了《可知杂志》（Knowable Magazine）的采访，介绍了有关感知气味的基因、受体和神经元的研究发现，以及仍然存在的谜团。
您因何开始研究气味？
20世纪80年代，我在祖国比利时学医时，发现自己并不太喜欢与病人打交道。但我对研究很感兴趣，尤其是神经生物学方面。我基于对小鼠和遗传学的研究获得了免疫学博士学位，然后转到神经科学领域。这是我一直想做的事情，但我必须找到合适的课题、合适的实验室和合适的导师。当琳达 · 巴克（Linda Buck）和理查德 · 阿克塞尔（Richard Axel）发表了他们发现嗅觉受体基因的论文后，这一切都水到渠成了。
他们的论文于1991年4月5日发表在《细胞》（Cell）杂志上。我读完开头几句便想：“这正是我想研究的方向。”阿克塞尔成了我的博士后导师。当巴克和阿克塞尔获得2004年诺贝尔生理学或医学奖时，我为《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）撰写了一篇名为“一闻钟情”的专题文章。
嗅觉是如何工作的？
像人类这样的陆生哺乳动物能够感知到通过空气传播的挥发性气味。构成气味的多种化学物质在我们的鼻腔黏液层中扩散，并与嗅觉感受神经元上的受体相互作用。事实上，每种气味都会与多个受体相互作用，反之亦然，即每个嗅觉受体也能感知多种气味。嗅觉神经元会产生电信号，这些电信号被传输到大脑的嗅球（参与嗅觉信息处理的神经结构）处，在那里经过处理后再被发送到嗅觉皮层——大脑皮层中与嗅觉有关的部分。
简而言之就是这样。但是，我们究竟是如何闻出“香蕉就是香蕉”的，仍然不得而知。这是一个悬而未决的大问题。
为什么我们至今仍无法理解呢？
我在这个领域已经有30年的研究经验了，依然觉得这是一个很简单但又很难回答的问题。有许多化学物质共同构成了香蕉的气味。不同香蕉所含化学物质的确切混合物和相对比例又各不相同，但我们仍然能识别出它们都是香蕉。有人甚至可以用香蕉中根本不存在的分子来模仿香蕉的气味。这是因为我们了解嗅觉系统的组成部分——嗅觉受体、嗅觉感受神经元和相关神经系统区域——它们可以让我们做到这一点。但其确切的工作机制，我们还不清楚。
嗅觉的工作原理：气味分子进入鼻腔后，会移动到鼻腔顶部 的嗅上皮。嗅上皮包含大量的嗅觉受体细胞每个细胞只表达约400个人类嗅觉受体中的一个。当气味分子与受体结合时，就会向大脑的嗅球发送神经信号，嗅球收集这些信号并将其传递到其他脑区进行处理
研究人员如何研究嗅觉系统？
巴克和阿克塞尔最初是在大鼠身上发现嗅觉受体基因的，但由于小鼠身上具有基因操控的可能性，很快，这一领域便转向了小鼠。从分子生物学、组织学、生理学和解剖学的角度来看，我们对嗅觉的了解几乎都是基于对小鼠（实际上是经过基因改造的小鼠）的研究。但我认为，鼠类和人类的嗅觉系统可能存在相当大的差异，让人不禁质疑我们能通过鼠类研究获得多少关于人类嗅觉的知识。
不同物种的嗅觉受体基因在数量上存在巨大差异。例如，非洲象拥有约2000个嗅觉受体基因，几乎是小鼠和狗的2倍，是人类的5倍。这是否意味着它们的嗅觉更灵敏？
巴克和阿克塞尔于1991年发表的突破性论文中令人费解的发现之一就是嗅觉受体基因库规模庞大。但编码嗅觉受体的基因数量与物种嗅觉系统的性能之间并不存在简单的因果关系。由于嗅觉受体基因非常小，因此物种在进化过程中似乎能够根据需求变化相对迅速地增加或减少基因数量。
编码嗅觉受体的基因在哺乳动物的基因组中所占的比例之大令人吃惊，但这些基因的数量在不同物种之间却有很大差异。几乎没有证据表明，嗅觉受体种类越多的物种嗅觉越灵敏，那么为什么会出现这种差异呢？这是一个谜
鉴于嗅觉涉及如此多的基因，是否可以说良好的嗅觉是一种可以遗传的特质？
我不知道是否有确凿证据表明良好的嗅觉是有遗传基础的，但可能确实存在。然而，由于人大约有400个嗅觉受体基因，这个问题实际上很难研究。
有些人的嗅觉非常灵敏。在香水行业，他们被称为“鼻子”。但他们并非真正的“超级嗅觉者”，而是日复一日训练出来的。目前没有证据表明其中有遗传因素的影响。同时，也有一小部分人天生没有嗅觉功能，即先天性嗅觉丧失。在这些病例中，只有少数可以找到遗传原因，例如卡尔曼综合征，但更多情况下，原因不明。
令人惊讶的是，科学家发现，嗅觉受体基因不仅在鼻子里，而且在身体的其他部位都有活跃的表达。这是否意味着这些基因不仅能检测气味，还能做其他事情？
显然是这样。我一直在研究一种名为Olfr78的受体，它在人体除鼻子以外的多个组织中都有表达，如前列腺、黑色素细胞和帮助调节呼吸的颈动脉体。最近，我和西班牙塞维利亚的合作者的研究表明，Olfr78是颈动脉体中细胞成熟所必需的，这些细胞可以检测血液中的低氧含量。但Olfr78究竟是如何做到这一点的，目前尚不清楚。
这些发现对医学或治疗有何影响？
据我所知，目前还没有医疗方面的应用，这可能是因为嗅觉本身的复杂性。但总有一天，一些聪明的科学家或创新公司会提出治疗层面的应用方法。现在，我们只能进行基础研究，满足好奇心，研究基因、受体和进化，却不知道我们是否能治愈某种疾病。
您还研究了新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的嗅觉丧失，以及嗅觉系统是否为病毒进入大脑提供了途径。您在这方面有什么发现吗？
人们特别想知道病毒是否会通过嗅觉途径侵入大脑。嗅球距离鼻腔内的嗅觉黏膜只有几毫米远，中间隔着一块薄薄的穿孔颅骨，颅骨上有嗅觉感受神经元的突起（即“轴突”）贯穿其中。因此，原则上病毒可以通过嗅觉途径进入颅腔，并可能导致我们所说的“新冠长期症状”（也可以称为“新冠后遗症”），特别是神经系统疾病。
最初有几篇粗制滥造的论文声称，SARS-CoV-2可以感染人类的嗅觉感受神经元。从2020年到2022年，我们在比利时鲁汶进行了一项大型研究，检测了115名死于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）或去世时伴随有该病毒感染的患者的组织样本，他们都是确诊后不久便去世的。我们努力寻找嗅觉感受神经元、嗅球和大脑受到感染的证据，但没有找到。我相信，现在这一领域普遍认为SARS-CoV-2不会感染人类的嗅觉感受神经元。但是，缺乏证据并不等于证据不存在，对吗？毕竟，在科学领域，人们无法直接证明一个否定性的命题。
如果SARS-CoV-2不会感染嗅觉感受神经元，那么为什么新冠患者经常会丧失嗅觉呢？
在嗅上皮中，嗅觉感受神经元周围有一种被称为“支持细胞”的细胞，它们以人们还不甚了解的方式默默支持着嗅觉感受神经元正常发挥功能。我们的研究表明，这些无名英雄会被SARS-CoV-2感染。因此，不难想象，当支持细胞受到感染时，它们所围绕的嗅觉感受神经元也会受到影响，至少暂时无法正常工作。但是，从支持细胞被感染到嗅觉丧失的过程到底是怎样的，我们还不清楚。这是需要填补的空白。
一张患者（感染新冠病毒死亡后）的嗅上皮组织显微照片显示，SARS-CoV-2存在于一个杯状的支持细胞中，这种细胞是嗅上皮中支持嗅觉受体细胞的一种细胞。然而，研究人员并没有在嗅觉受体细胞中发现病毒，这表明病毒无法通过 嗅觉神经侵入大脑。不过，被病毒感染的支持细胞可能无法正常发挥其支持作用，这或许可以解释为什么人们在感染新冠病毒后会失去嗅觉
令我“着迷”的是，新冠患者嗅觉的丧失可能非常突然。通常，他们会在早晨出现这种情况，有时甚至在短短几小时内。然后，大多数情况下，他们会在几周内恢复嗅觉。这种症状的突然出现让我觉得，我们一直在用错误的方式看待这种机制。也许嗅觉黏膜那儿发生了什么根本不是很重要，而嗅球或大脑其他部位——也许是血管问题——可能才是导致嗅觉突然丧失的关键所在。
现在探讨新冠患者丧失嗅觉的背后原因还重要吗？
这种流行病尚未终结。尽管世界卫生组织已宣告其紧急阶段结束了，但还是有很多人被感染，且有不少人仍处于丧失嗅觉的状态。人们对此已经习以为常，以至于主流媒体都不再将其视为新闻。但是，在因感染SARS-CoV-2而丧失嗅觉的患者中，大约每10到20人中就有1人未能恢复，至少在该流行病持续的这段时间内是这样。看来，如果8周后嗅觉仍未恢复，那么嗅觉功能障碍可能就会持续很长时间，甚至伴随终生，谁知道呢？
如今，全球范围内有数百万，甚至是数千万的人因新冠病毒感染而面临长期的嗅觉功能障碍。我们科学界和医学界应继续致力于研究其中的机制，以便开发出合理的治疗方法。即使嗅觉受损或失常不会致人死亡或直接影响大脑，但会严重影响生活质量。
鉴于科学界对嗅觉的许多基本知识仍不了解，您是否认为有关嗅觉系统的研究落后于对其他感官的研究？
我认为确实如此。嗅觉和味觉（两者都被称为化学感官）是最后被提升到主流神经科学研究领域的。在我看来，嗅觉研究领域可分为两个时代：巴克和阿克塞尔之前和之后，1991年就是分水岭。现在，它已经成为一个非常大的领域，许多实验室都在研究它。我们刚刚在冰岛雷克雅未克召开了一次全球会议，来自30个国家的725名化学感官研究者参加了这次会议。
在这个领域研究了30年后，您现在对哪些问题感兴趣？
实际上，这些问题与我1993年作为阿克塞尔的博士后进入这个领域时感兴趣的问题是一样的。这些问题很容易表述，但不容易回答。其中之一就是香蕉问题——为什么香蕉闻起来像香蕉？香蕉通常会释放出数百种化合物，但我们的大脑还是能明确传达出“嗯，这个闻起来像香蕉”的信息。
第二个问题是嗅觉受体基因是如何被激活的。一个成熟的嗅觉感受神经元只使用其中一个基因。那么，小鼠的嗅觉神经元是如何在一千多个基因中选择一个来激活的呢？这是一个非常有趣的问题，目前还没有确切答案。
第三个问题是关于轴突连接的。做博士后研究时，我发现在小鼠体内，所有表达特定嗅觉受体基因的嗅觉神经元都会将轴突发送到嗅球中的一个或几个特定区域，这些区域被称为“嗅小球”。小鼠的嗅球中有几千个嗅小球，这些轴突是如何在嗅球中找到共同目标的？这仍然是一个谜，也一直令我兴奋不已。
资料来源 Knowable Magazine