降钙素基因相关肽（CGRP）药物在治疗偏头痛这种令人痛苦、迷茫且经常发作的疾病方面已取得成效，而更多药物靶标的发现更是令人兴奋。
对于切丽丝 · 艾恩斯（Cherise Irons）来说，巧克力、红酒和陈年奶酪都很危险，因为这些可能会触发她的偏头痛。同样危险的还有某些声音、香味和其他强烈气味、寒冷的天气、雷雨、压力以及睡眠不足。
她怀疑所有这些因素都有可能导致她的偏头痛发作，且发作时症状多种多样：后脑勺剧烈疼痛，对最轻微的声音都极度敏感，甚至会出现昏厥和半身不遂的状况。
48岁的艾恩斯来自美国佛罗里达州珊瑚泉市，曾是一所学校的助理校长。现在，她因偏头痛而致残。艾恩斯尝试过很多偏头痛药物，多到她都已经数不清了，但没有任何一种能长时间奏效。即便是一些备受推崇的新药——能够缓解许多人偏头痛发作时的症状——艾恩斯服用后也无效。
虽然并非每名患者都像艾恩斯那样因偏头痛而饱受折磨，但偏头痛的确是一个令人惊讶的常见问题，影响着全世界14%至15%的人。然而，科学家和医生在很大程度上仍然对一些触发因素如何导致偏头痛发作一无所知。尽管如此，他们还是取得了进展：最新的药物是一种名为CGRP的体内信号分子抑制剂，已成为许多人的福音，但对另外一些人来说，效果就没那么好了。原因尚不清楚。
这可能与偏头痛的复杂性有关。“这是一种非常多样化的疾病，”新西兰奥塔哥大学的药理学家黛比 · 海（Debbie Hay）说，“关于其病因和后果，仍然存在巨大争议。”
而事实是，给偏头痛患者静脉注射CGRP会导致其中一些人发病。一氧化氮（一种存在于体内的天然分子，能够舒张血管）和另一种名为垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）的信号分子也会导致偏头痛发作。在小鼠身上，CGRP和PACAP分子都会触发类似偏头痛的效应。
圣路易斯华盛顿大学的神经科学家阿米娜 · 普拉丹（Amynah Pradhan）说，所有这些分子都像是偏头痛发作的“开启”开关，这意味着必定也存在“关闭”开关。科学家一直在积极寻找这些“关闭”开关。CGRP阻断药物正是这一研究领域的重大突破。
尽管已经获得了一些研究成果，偏头痛仍然是一种难以理解和治疗的疾病。普拉丹表示，丰富用于研究和治疗偏头痛的各种方法和手段很重要。
解密偏头痛机制
偏头痛是全球第二大致残原因，主要影响育龄女性。偏头痛可能每年发作一次，也可能每周发作数次，甚至可能出现持续症状。
让情况变得更加复杂的是，偏头痛的发作并非只有一种类型。偏头痛会导致头痛，恶心，对光、声音或气味敏感，或出现一系列其他症状。有些人会出现视觉先兆，有些人则不会。一些女性的偏头痛发作与月经有关。还有些人，尤其是儿童，会出现“腹型偏头痛”，其特点与其说是头痛，不如说是恶心、胃痛和呕吐。
起初，由于头痛具有搏动性，研究人员怀疑问题的根源在于包围大脑的脑膜内血管的扩张，这些血管随着心跳而搏动。但事实证明，这种搏动与心率并不完全一致。
随后，研究人员注意到，偏头痛发作前的许多征兆，如对光敏感和食欲变化，都受大脑——特别是下丘脑区域——调节。因此，研究的重点开始偏向于偏头痛根源于大脑内部的可能性。
如今，科学家怀疑大脑的内外部因素，包括释放致痛分子的血管，在偏头痛的发作中都发挥着作用，免疫细胞等其他因素可能也有所贡献。
尽管提出的这些机制各不相同，但最终都指向一点：疼痛并非产生于大脑本身，而是产生于脑膜。哥本哈根大学的神经学家、丹麦Rigshospitalet医院格洛斯楚普分院人类偏头痛研究部门的主任梅苏德 · 阿希纳（Messoud Ashina）形象地称之为“包围大脑的多层‘塑料袋’”。这些脑膜中包含脑脊液，能起到保护大脑并将其固定在原位的作用。它们还为通向大脑的血管和神经提供支持。大脑本身无法感知疼痛，但脑膜中的神经，尤其是面部与大脑之间的三叉神经，是可以感知疼痛的。它们如果被激活，就会向大脑发送强烈的“疼痛”信号。
医生和药剂师已经掌握了多种治疗偏头痛的方法——一些用于预防未来的发作，另一些则用于治疗已经开始的发作——包括普通止痛药、从其他疾病治疗中借鉴来的疗法以及专门为偏头痛开发的药物。
曲坦类药物就是专门为应对已经开始发作的偏头痛而研发的，它们通过与血清素受体相互作用来收缩血管。然而，科学家后来意识到，收缩血管并不是曲坦类药物缓解偏头痛的主要方式，它们抑制神经信号或炎症的作用可能更有意义。地坦类药物——新一代偏头痛药——也作用于血清素受体，但仅影响神经，不影响血管。
在预防偏头痛发作方面，目前仍在使用的前CGRP时代的方法包括使用抗抑郁药、降压药、抗癫痫药和注射肉毒杆菌毒素（可麻痹头部和颈部的痛觉神经）。
除曲坦类药物和地坦类药物外，这些药物中的大多数都不是专为偏头痛设计的，而且往往伴有令人不适的副作用。一些预防性药物可能需要数月才能见效，而频繁使用曲坦类药物或止痛药则可能导致另一个问题，即目前人们还知之甚少的“药物过度使用性头痛”。
偏头痛药物的强大新成员
CGRP药物极大地丰富了偏头痛药物库，它们既可以预防偏头痛发作，也可以结束已经开始的发作进程。它们还标志着基础偏头痛研究中首次发现了“关闭”开关，能够防止偏头痛发作。
CGRP是产生于人体内多个部位的一小段蛋白质。作为信使，它通常与细胞表面的另一种叫作受体的分子结合，从而触发接收细胞内部的活动。它存在于沿着脑膜血管运行的痛觉神经纤维中，也存在于颅骨底部附近的三叉神经节中。该分子是一种强大的血管扩张剂，还作用于免疫细胞、神经细胞和被称为神经胶质细胞的神经支持细胞。所有这些特征都表明CGRP是偏头痛的“开启”开关。进一步的研究还表明，偏头痛患者体液中的CGRP水平通常较高。
在2010年的一项小型研究中，14名偏头痛患者中有12人报告在接受静脉注射CGRP后出现头痛症状，其中4人还出现先兆症状，如视力改变。
CGRP还导致小鼠对光特别敏感，这表明它可能也与人类的光敏感性有关。
尽管科学家已有一些理论，但血液或脑膜中的CGRP作为触发因素，引起偏头痛症状（如对光敏感）的具体步骤尚不完全清楚。阿希纳正在研究CGRP、PACAP和其他物质怎样导致偏头痛发作。这些分子都附着在细胞表面的受体上。这种结合会在细胞内引发一系列事件，包括生成一种名为环磷酸腺苷（cAMP）的物质，并最终打开让钾离子流出细胞的通道。所有这些细胞外的钾离子都会导致血管扩张，但阿希纳推测，它也有可能会触发附近的痛觉神经，如三叉神经。
这是一个听起来很有道理的故事，但远未得到证实。“我们仍然不知道CGRP在偏头痛中的作用是什么。”得克萨斯大学达拉斯分校的神经科学家格雷格 · 杜索尔（Greg Dussor）说。
CGRP在偏头痛中的确切作用尚存不确定性，但这并未阻碍临床研究的进展：目前已有8种针对CGRP的药物获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于偏头痛的急性治疗或预防。美国头痛学会曾发表声明称，应将CGRP药物视为偏头痛的首选治疗方案。尽管CGRP在体内广泛存在，但阻断它产生的副作用通常很少且较轻微，如便秘。“这是一种好药。”贝斯以色列女执事医疗中心的神经生理学家丹 · 莱维（Dan Levy）说。
尽管如此，问题依然存在，其中之一便是CGRP阻滞剂的获取。许多保险公司都是在患者先尝试其他几种疗法并失败后才会支付新药费用，这可能需要几个月的时间。这种情况就导致艾恩斯在尝试几种CGRP阻滞剂之前，不得不先尝试多种对她没有任何帮助的药物。在她的案例中，有一种CGRP药物完全无效，其他药物短时间内有效，但最终它们都以失败告终。
寻找新的“关闭”开关
尽管与CGRP相关的成功案例为新药的研发带来了希望，但艾恩斯的情况表明，我们仍需要有更多选择来预防或治疗偏头痛。
“CGRP确实为治疗偏头痛铺平了道路。”爱荷华大学的神经科学家安德鲁 · 鲁索（Andrew Russo）说。他曾在2015年的《药理学与毒理学年鉴》（Annual Review of Pharmacology and Toxicology）上将CGRP描述为治疗偏头痛的一个新靶点。
鲁索和海对开发基于CGRP作用的潜在新型疗法很感兴趣。事实证明，CGRP并不像一把钥匙匹配一把锁那样只作用于细胞表面上的一个受体。除了传统的CGRP受体，它还能与胰淀素（AMY1）受体结合并激活它，而AMY1受体本身也可以被胰淀素激活。
AMY1受体存在于偏头痛患者疼痛的关键部位，如三叉神经。在一项小型研究中，鲁索和海发现，注射合成版本的胰淀素会导致40%的偏头痛患者出现类似偏头痛发作的症状。研究人员还发现，在小鼠身上激活AMY1会引发其对触摸和光线的敏感反应。
这听起来就像是偏头痛发作的“开启”开关。鲁索认为，研究人员可以趁此机会开发出一种作为“关闭”开关的药物。
另一个有潜力的“开启”开关候选者是PACAP。与CGRP一样，它也是一种小型蛋白质和信号分子，出现在传导偏头痛疼痛信号的三叉神经中，并且在部分偏头痛患者的发作期，其水平似乎有所升高。在啮齿类动物中，PACAP会导致血管扩张、神经系统炎症以及对触摸和光线过度敏感。在半数以上的偏头痛患者中，静脉注射PACAP会引发新的、具有偏头痛特征的反应。
但鲁索说：“PACAP不仅仅是CGRP的模仿者。”它似乎在某种程度上有所不同。在小鼠实验中，阻断PACAP的抗体对缓解由CGRP引起的光敏感没有显著作用，反之亦然。这表明PACAP和CGRP可能通过两条不同的途径诱发偏头痛，而有些人可能更容易受到其中一条途径的影响。因此，PACAP阻滞剂也许可以帮助那些使用CGRP阻滞剂后病情依旧得不到缓解的偏头痛患者。
临床研究也表明，抗PACAP治疗可能确实有效。2023年，丹麦制药公司Lundbeck公布了一项试验结果：237人接受了PACAP抗体治疗，那些接受最高剂量治疗的患者（相较于接受这项治疗前）在治疗后的四周内偏头痛天数平均减少了6天，而接受安慰剂治疗的患者仅减少了4天。
阿希纳将许多有关“开启”开关的线索结合起来，发现PACAP、CGRP和其他分子都是通过触发cAMP导致血管细胞释放钾离子来发挥作用的。如果真是这样，那么作用于cAMP或钾离子通道的药物或许可以作为偏头痛发作的“开启”或“关闭”开关。
阿希纳用西洛他唑（一种用于治疗腿部血液循环不良的血管扩张剂）验证了这一假设。他通过研究发现，西洛他唑可促进cAMP的生成，导致大多数偏头痛患者发病。
他还测试了另一种能够降低血压的血管扩张剂——左色满卡林——它是一种钾离子通道开启剂。在该研究中，16名受试者都因此发病。
在阿希纳看来，这些实验表明，那些能在钾离子释放阶段或之前阻断偏头痛发作通路的药物也许会有益。尽管可能会有副作用，如血压变化，但阿希纳指出，有些钾离子通道亚型可能仅限于大脑血管。靶向这些特定通道会更安全。
“我个人非常喜欢钾离子通道这个研究方向，”鲁索说，“我认为，如果我们能找到靶向离子通道，尤其是钾离子通道的药物，那将会让我们收获满满。”
对阿片类药物充满希望
鲁索对一种新型阿片类药物的研发工作也很看好。传统的阿片类药物，无论来自罂粟还是药店，都作用于mu阿片受体。除了具有显著的镇痛作用外，它们通常还会产生副作用，包括便秘和瘙痒，以及欣快症和成瘾风险。
但普拉丹正在研究的另一类阿片受体——delta阿片受体——目前来看似乎不会引起欣快症。当向动物提供靶向delta的阿片类药物分子时，动物不会像对作用于mu受体的阿片类药物（如吗啡）那样自我给药，这表明前者带来的欣快感更低，成瘾的可能性也更小。
delta受体出现在与偏头痛有关的神经系统部位，包括三叉神经节。普拉丹发现，在小鼠体内，作用于delta阿片受体的化合物似乎能缓解小鼠对触摸过于敏感的反应，以及与偏头痛先兆相关的大脑活动。
早期证据表明，这些受体在人体内可以被安全地靶向。受此鼓舞，两家制药公司——瑞典的PharmNovo和美国的Trevena——正在寻求替代性的阿片类药物治疗方案。偏头痛是这类药物的一种潜在用途。
总的来说，偏头痛涉及多种触发因素、多种发作类型、多种靶点，并且随着时间的推移，潜在的治疗方法也越来越多。
“我不认为存在对所有人都有效的药物分子，”莱维说，“希望在10年、15年后，我们能够知道，对于特定的人来说，是什么触发了偏头痛，以及如何靶向这一触发因素。”
资料来源 Knowable Magazine
