诺和诺德公司推出的两款司美格鲁肽注射液——专治2型糖尿病药、有时也被用于减肥的Ozempic(诺和泰)，以及主打减肥、也有一定降血糖功效的Wegovy(维格威)——始终在市场上保持着超高热度。但它们每周注射的要求可能令许多人烦恼，或许也会让一些人畅想：能否开发出某种长效的甚至一劳永逸的药剂，通过单次治疗即可带来长期的Ozempic疗效？

你还别说，实验室小鼠已经先一步享受到了这样的治疗。

我们知道，司美格鲁肽本质上是人工改造得到的GLP-1受体激动剂。

GLP-1全称“?胰高血糖素样肽-1”，是人体肠道L细胞自然分泌的一种肠促胰岛素激素，可促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，还有抑制食欲和延缓胃排空的作用。GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1来发挥作用，其效果则比天然的更强更持久。

GLP-1类药物的发展历史已有20载，Ozempic和Wegovy等司美格鲁肽属于其中的最新型代表。但无论药效多持久，从外部补充GLP-1的治疗方式始终与“长效”二字不沾边。

因此科学家选择向生物体内部求索。根据《通讯-医学》(Communications Medicine)杂志7月报道的最新文章，日本大阪大学团队利用基因编辑技术使小鼠肝脏能持续生成艾塞那肽，也就是第一代的GLP-1受体激动剂。相比对照组，经过改造的小鼠机体可维持数月的药物浓度，并获得更显著的健康改善。

研究作者表示：可以想见，类似的基因疗法未来有望帮助人类实现终身的“GLP-1(及其他药物)自主制造”。

“此项工作另辟蹊径，表明基因组编辑技术有望创建面向复杂疾病的长效治疗方案，以安全方式诱导人体细胞自主生成GLP-1等药物，减少甚至彻底摆脱频繁用药的需求。”

初代的艾塞那肽需每日注射一至两次；司美格鲁肽能持续作用约一周，其疗效之所以优于早期同类药物，关键原因在于分子设计延长了它于人体内存留的时间。不过即便是每周一次的注射方案也会令部分患者困扰，高昂费用和常见胃肠道副作用都是阻碍治疗的重要因素，现实中有许多人最终停用司美格鲁肽。因此制药公司正致力于研发长效GLP-1药物制剂。

上图示意了日本团队GLP-1基因疗法的作用机制

根据论文介绍，大阪大学团队先给小鼠喂食高热量饮食，诱发肥胖和糖尿病前期状态，然后采用CRISPR技术，将编码了艾塞那肽合成指令的基因导入小鼠肝细胞。

实验结果如预期，改造小鼠血液中可检测到艾塞那肽的时间长达28周；相比接受相同饮食方案的对照组，它们的进食量更少、体重增长更缓慢、胰岛素敏感性有所改善，且未出现诸如干扰天然GLP-1分泌之类的明显副作用。

新研究的通信作者铃木圭一郎(Keiichiro Suzuki)表示：“我们希望这种一次性的基因治疗方案能应用于许多非单一遗传因素导致的疾病。”

当然，上述种种发现目前仅停留于概念验证阶段。基因疗法现仍处于临床应用的早期，主要用于治疗由特定基因突变引发的罕见疾病。虽然GLP-1类药物普遍耐受性良好，但要确认通过编辑人体细胞自主生产这类药物的安全性与可行性，还需大量研究工作。要知道，终身疗法可能伴随终身副作用风险。

话虽如此，像铃木等人开辟的这类疗法一旦被证实安全可靠，必有患者心向往之。当前有一家名为Fractyl Health药企正尝试相关研发，不过他们推动的GLP-1基因疗法靶向胰腺细胞而非肝脏。

该公司于2023年公布的数据显示，其基因编辑小鼠的减重效果甚至优于单纯使用司美格鲁肽的小鼠。今年5月，Fractyl Health向欧洲卫生监管部门提交文件，申请开展其基因疗法的首个人体临床试验，试验预计2026年启动。

眼下，司美格鲁肽等传统GLP-1药物仍可稳坐肥胖治疗领域的王座。但在不远的将来，谁可断言局面不会有翻天覆地的改变？

资料来源：

These Genetically Modified Mice Make Their Own ‘Ozempic

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