2025年10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位在“外周免疫耐受”方面取得开创性发现的科学家共享殊荣。他们分别是来自美国系统生物学研究所的玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、索诺玛生物治疗公司的弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）以及日本大阪大学免疫学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

人体强大的免疫系统必须受控，否则就可能攻击自身器官。本届获奖者揭示了免疫系统自我调控、管束“伤己”风险的机制。

你有没有想过一个问题：我们的免疫系统能精准对抗细菌、病毒这些 “外敌”，却很少误伤自己的器官和细胞——它是怎么分清 “自己人” 和 “敌人” 的？

如果把免疫系统比作一座城池的防御系统，白细胞就是巡逻的士兵，抗体是精准打击的武器。可士兵再勇猛，也不能把自己人当敌人打吧？这个 “不打自己人” 的平衡，困扰了科学家一百多年。直到今年诺贝尔生理学或医学奖得主——玛丽?E?布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德?拉姆斯德尔（Fred Ramsdell） 和 坂口志文（Shimon Sakaguchi），找到了守护这种平衡的关键角色：调节性 T 细胞（Treg 细胞）。

今天我们就聊聊这个 “免疫系统保安队”的故事，以及它背后那些改变医学认知的科学突破。

免疫系统为什么需要 “刹车”？

要理解 Treg 细胞的作用，得先明白免疫系统的 “双刃剑” 属性。

我们的身体每天都在遭遇微生物攻击：出门吸进的细菌、吃进的病毒、皮肤接触的病原体……没有免疫系统，我们可能活不过几天。免疫系统分两拨 “部队”：

先天免疫：像快速反应的“民兵”，比如发烧、发炎，能立刻对抗常见病原体；

适应性免疫：像精准作战的“特种部队”，能记住曾经遇到的敌人（比如得过水痘后就不会再得），靠的是T细胞和B细胞这两种“特种兵”。

这些 “特种兵” 之所以能精准杀敌，是因为它们有独一无二的 “识别器”——T 细胞的 “识别器” 叫 T 细胞受体（TCR），B 细胞的叫 B 细胞受体（BCR）。就像每个人的指纹不同，每个 T 细胞、B 细胞的 “识别器” 也不同，能抓住各种不同的 “敌人”。

可问题来了：这么多 “识别器”，难免有几个 “认错人”——把我们自己的细胞当成敌人。早在 1908 年，科学家就把这种 “自相残杀” 的风险叫做 “自体中毒恐惧”（Horror Autotoxicus）。比如类风湿关节炎、红斑狼疮这些自身免疫病，本质就是免疫系统 “乱开枪”，攻击了自己的关节、肾脏。

所以，免疫系统不仅需要 “攻击能力”，更需要 “刹车系统”——既要杀敌人，又不能伤自己人。这个 “刹车系统”，就是我们今天的主角：免疫耐受。

百年谜题：免疫系统怎么学会 “不打自己人”？

科学家花了近百年，才慢慢摸清免疫耐受的 “套路”，其中有几个关键实验，像拼图一样拼出了答案。

第一步 发现 “小时候见过就是好朋友”

1945 年，有个叫雷?欧文（Ray Owen）的科学家观察到一个奇怪现象：两头不同血型的小牛，在妈妈肚子里时共享血液，出生后居然不会排斥对方的血。就像 “小时候一起长大，就不把对方当外人”。

后来另一位科学家弗兰克?麦克法兰?伯内特（Frank Macfarlane Burnet）提出猜想：如果在动物刚出生时，让它接触某种 “外来物”，它长大后就不会攻击这种 “外来物”。1953 年，彼得?梅达沃（Peter Medawar）做了个经典实验：把A 品系小鼠的细胞注入 B 品系小鼠的胎儿体内，等 B 品系小鼠出生后，它居然能接受 A 品系小鼠的皮肤移植，却会排斥 C 品系小鼠的皮肤。

这个实验证明了 “获得性免疫耐受”：免疫系统在发育早期 “见过” 的物质，会被归为 “自己人”，以后不攻击。伯内特和梅达沃也因此拿了诺贝尔奖。

第二步 胸腺是 “筛选基地”

那免疫系统是在哪个“训练营” 里学会“认人”的？答案是胸腺——一个位于胸口的小器官，是 T 细胞 “毕业” 前的 “筛选基地”。

1961年，科学家雅克?米勒（Jacques Miller）发现：刚出生的小鼠如果切除胸腺，会变成 “免疫废人”——没有 T 细胞，还会得严重的自身免疫病。后来才知道，胸腺里有一套 “筛选机制”：

正向选择：留下能识别“自己人标记”（称为“主要组织相容性复合体分子”，简称MHC分子）的T细胞；

负向选择：删掉那些会攻击“自己人”的T细胞。

就像部队招兵：先选能看懂 “军徽”（MHC分子）的人，再把想打自己人的 “叛徒” 淘汰掉。这个过程叫 “中枢耐受”，是免疫系统的第一道 “刹车”。

第三步 发现 “漏网之鱼” 需要额外管控

可胸腺的筛选不是 100% 的，总有一些 “认错人的T 细胞” 漏网，跑到身体各处（比如血液、器官）。如果没有管控，它们还是会攻击自己人。

科学家由此推测：身体里一定有 “二次刹车”，专门收拾这些 “漏网之鱼”。这个 “二次刹车” 是什么？直到 20 世纪 90 年代，答案才浮出水面。

关键突破：找到 “免疫系统保安队”——Treg细胞。

其实早在 1970 年代，科学家就猜想有 “抑制性 T 细胞”，但因为找不到明确的 “身份标记”，这个方向慢慢被放弃了。直到坂口志文等科学家的出现，才让这个 “保安队” 浮出水面。

| 第一次突破：给 “保安” 贴标签 ——CD4?、CD25?

1995年，坂口志文做了个里程碑实验：

他从正常小鼠的免疫细胞里，把一种表面有“CD4”和“CD25”两个标记的T细胞挑出来，删掉；

然后把剩下的免疫细胞注入到没有胸腺的裸鼠体内；

结果这些小鼠很快得了严重的自身免疫病：甲状腺炎、胃炎、胰岛炎、肾上腺炎及多关节炎……但如果及时把挑出来的 “CD4?、CD25?T细胞”加回去，小鼠的病就好了！

这个实验证明：CD4?、CD25? T 细胞就是 “保安队” ——它们不直接杀敌，专门阻止其他免疫细胞 “乱开枪”。后来这种细胞被正式命名为“调节性 T 细胞”（Treg细胞）。

| 第二次突破：找到 “保安队长”——FOXP3 基因

但问题又来了：Treg 细胞是怎么 “当上保安” 的？有没有一个 “总指挥” 控制它们的产生？答案藏在一种叫 “scurfy” 的突变小鼠里。

这种小鼠天生会得严重的自身免疫病，雄性小鼠活不过几周。2001年，玛丽?E?布伦科和弗雷德?拉姆斯德尔团队花了大量精力，终于找到病因：小鼠 X 染色体上有个基因发生了突变，这个基因能控制 Treg 细胞的发育——他们把它命名为 “叉头框 P3 基因”（FOXP3 基因）。

为了确认，他们还做了 “基因拯救实验”：给 scurfy 小鼠转入正常的 FOXP3 基因，结果小鼠的自身免疫病居然好了！

更关键的是，他们发现：人类也有对应的 FOXP3 基因。如果人身上的 FOXP3 基因突变，会导致一种叫 “IPEX 综合征（Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome）” 的罕见病——男童出生后很快出现严重的自身免疫病，比如肠炎、糖尿病，不治疗的话，活不过几岁。

这一下就把 “保安队” 的逻辑串起来了：FOXP3 基因是 “保安队长”，它能让普通 T 细胞变成 Treg 细胞；没有FOXP3，就没有合格的 Treg 细胞，免疫系统就会 “乱杀” 自己人。

| 最终拼图：Treg 细胞是 “双重保险”

坂口志文团队随后又发现：FOXP3 基因只在 Treg 细胞里活跃，把 FOXP3 基因转入普通 T 细胞，普通 T 细胞也能变成 “保安”。

到这里，免疫耐受的 “双重保险” 就完整了：

中枢耐受（胸腺筛选）：在胸腺里删掉大部分 “坏T细胞”；

外周耐受（Treg细胞管控）：漏网的 “坏T细胞”，由Treg细胞在身体各处盯着，防止它们 “作乱”。

Treg 细胞就像小区里的保安：不直接抓小偷，但会阻止保安亭里的同事 “误打业主”——这就是自身免疫病的根源。

Treg细胞的大用处：从治病到抗癌

搞懂了 Treg 细胞，科学家终于能针对性地解决很多医学难题。现在全球有超过 200 项关于 Treg 细胞的临床试验，涉及多种疾病：

1 治疗自身免疫病

像类风湿关节炎、红斑狼疮、银屑病（牛皮癣）这些病，本质是 Treg 细胞 “战斗力不足”，管不住其他免疫细胞。

科学家可以从患者体内取出Treg细胞，在实验室里培养、扩增，再输回患者体内，增强“保安队”的力量；

也可以用药物刺激体内的FOXP3基因，让更多普通T细胞变成Treg细胞。

2 减少器官移植排斥

器官移植最大的问题是 “排斥反应”，即患者的免疫系统会把移植的器官当成 “敌人” 攻击。

如果在移植后输注 Treg 细胞，可以让免疫系统 “接受” 新器官，减少抗排斥药物的使用。甚至可以改造 Treg 细胞，让它们专门 “保护” 移植的器官，比如心脏、肾脏。

3 帮助抗癌

你可能会问：Treg 细胞不是 “刹车” 吗？癌症是免疫系统 “打不过” 癌细胞，为什么还要用 Treg 细胞？

其实这里有个 “矛盾”：肿瘤会 “收买” Treg 细胞，让它们在肿瘤周围形成 “保护罩”，阻止免疫细胞攻击癌细胞（这叫 “肿瘤免疫逃逸”）。

所以科学家的思路是：“清除肿瘤周围的Treg 细胞”，打破 “保护罩”，让免疫细胞能正常杀敌。比如，已经有药物能识别肿瘤里 Treg 细胞的特殊标记（比如趋化因子受体 8，CCR8），精准清除它们，目前正在临床试验中。

科学的力量，在于 “找到平衡”

从 1908 年提出 “自体中毒恐惧”，到 2025 年 Treg 细胞研究者获得诺贝尔奖，人类花了 117 年，才真正摸清免疫系统 “不打自己人” 的关键。

这个故事里，没有突然的 “灵光一现”，只有科学家们一步步的坚持：从观察小牛的血型，到研究突变小鼠；从找到 Treg 细胞的 “身份标记”，到发现 FOXP3 基因的作用。每一步都像拼图，少一块都不行。

而 Treg 细胞的发现，也让我们明白：免疫系统的核心不是 “越强越好”，而是 “平衡”——既要能对抗外敌，又要能保护自己。就像生活中的很多事：努力很重要，但懂得 “刹车” 更重要。

未来，随着对 Treg 细胞的研究越来越深入，我们或许能治愈更多自身免疫病，让器官移植更安全，让癌症治疗更有效。而这一切的起点，只是科学家们对 “为什么免疫系统不攻击自己” 这个简单问题的好奇。

-感谢上海交通大学医学院上海免疫学研究所李斌教授审读-

参考资料：

They discovered how the immune system is kept in check

这 3 位学者凭什么获得诺贝尔奖？官网最详细解读来了

END