2026年会成为医学史上的里程碑式年份吗？
要知道，首款PROTAC药物在今年获批上市，这件事具有里程碑式的意义，因为绝大多数传统药物只能“阻断”靶点，也就是让致病蛋白暂时失效，PROTAC则能直接彻底清除靶点。从单分子层面看，PROTAC药效强得多，还能完成传统药物力不能及的某些工作。
用体育运动打比方：传统药物与靶点蛋白之间的对抗就像两名选手一对一搏击，有时靶点能躲开药物攻击；PROTAC则好比裁判直接出示红牌，将整支靶点队伍全部罚出场。游戏规则因技术而颠覆。
传统小分子药物与抗体有何根本性缺陷？
想要理解PROTAC的革命性价值，先要认清传统药物的局限。
人们日常服用的几乎所有药片，比如布洛芬，其有效成分均为小分子化合物。这些小分子依靠自身独特结构结合特定蛋白质，进而抑制或激活蛋白功能。举例来说，布洛芬可结合并抑制人体产生促炎化学物质所需的酶。
小分子药物优势显著。它们的生产成本低廉，能穿透至细胞内部，也能穿过肠道黏膜进入血液循环，因此可制成药片口服。
然而，分子尺寸(即分子量)太小意味着选择性差，靶向精准度不足，容易错误结合非目标蛋白，进而引发副作用；更关键的是，很多靶点蛋白根本无法匹配小分子抑制剂。原因如下：
药物分子要起效，必须结合致病蛋白的活性位点，也就是其发挥功能的核心区域；而一部分蛋白活性位点的结构辨识度极低，这意味着它们属于“不可成药靶点”(undruggable target)。
正因如此，新一代药物多为大分子制剂，最常见的是被称为“抗体”的蛋白质。
由于分子尺寸大，抗体能以极高精度结合靶点，疗效显著，且安全性更高；其制备思路则是，先诱导免疫细胞针对目标靶点产生抗体，然后从中挑选出最好的一个。听起来似乎简单，但要知道，从思路到技术再到成熟技术的过程历经了数十年。
抗体药物有什么缺点吗？问题主要来自两方面。
其一，它们只能通过活细胞制备，因此生产成本极高。
其二，分子过大，无法穿透肠道，只能注射给药；进入血液后，也难抵达细胞内部。因此，虽然理论上抗体可锁定许多不可成药靶点，但大部分不可成药靶点都藏在细胞内，所以能逃脱制裁。
此外，小分子药物与抗体都遵循一对一作用模式：必须持续和靶点接触才能发挥药效。PROTAC的方式则完全不同。
那不是垃圾站，那是PROTAC的来时路？
简单来说，PROTAC会给细胞内的致病蛋白贴上“需要回收”标签；仅一个PROTAC分子，就能标记并清除几十上百个同类致病蛋白。
最为关键的是，它们的任务并非传统上的阻断或激活，这意味着不再有活性位点的概念，目标蛋白上的任意位点均可附着！大量原本无药可治的靶点变得可靶向、可治疗。
1998年，克雷格 · 克鲁斯(Craig Crews)与雷蒙德 · 德沙耶斯(Raymond Deshaies)在一场学术会议上首次提出PROTAC构想。彼时二人已知，细胞内存在“废物处理工厂”，也就是蛋白酶体(proteasome)，专用于分解回收有缺陷或多余的蛋白质。这些蛋白质上贴有“需要回收”标签——由几个泛素分子串成的一条短链。
泛素是一种存在于所有真核生物体内的小蛋白，通常来说，4个及以上泛素分子串联形成的多聚泛素链，可作为降解标记，被蛋白酶体识别并启动降解过程。
若针对致病蛋白贴上泛素标签，岂不就能借蛋白酶体之力消灭靶点了？
思路很清楚，可人为贴标的工作具体如何落实呢？正常情况下，泛素标记由E3泛素连接酶添加至指定蛋白。克鲁斯与德沙耶斯大胆猜想：不妨设计一种能同时结合E3连接酶与致病蛋白的分子，以此拉近二者距离，从而给靶点打上回收标签。
短短几年，他们就证实思路切实可行，并将设计出的分子命名为“蛋白降解靶向嵌合体”(proteolysis targeting chimeras)，缩写PROTAC。
从实验室到临床试验再到FDA批准
克鲁斯后来接受采访时表示，初代PROTAC技术仅停留于实验室阶段，分子体积过大，只能直接注射至细胞，完全不具备成药条件。
2008年，他与同事着手开发小分子型PROTAC。这项尝试难度极大，因为普通小分子药物只须结合单一靶点，而PROTAC小分子必须同时绑定靶点蛋白与E3连接酶。尽管团队最终制备出具有小分子药物特性的PROTAC，但其尺寸依旧大于传统小分子药，故得名“大型小分子”。
2013年，克鲁斯信心十足地创立生物技术公司Arvinas。企业初期研发策略较保守，并未直接挑战不可成药的靶点，而是聚焦癌细胞内的雌激素受体和雄激素受体。举例来说，在某些类型的乳腺癌中，肿瘤生长依赖雌激素受体；已有多款靶向该受体的药物，但长期使用可能导致耐药性。
肿瘤耐药的核心机制之一是癌细胞过度表达受体。当受体过多，即便药物剂量增至人体耐受极限，也无法完全阻断所有受体分子，而这正是传统药物一对一作用模式的瓶颈所在。与之相对的，PROTAC就无所谓受体数量多少，能借助蛋白酶体尽数降解目标。
今年5月，Arvinas公司与辉瑞联合研发的PROTAC新药Vepdegestrant获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。相关临床试验结果发布于2025年。数据显示，针对晚期转移性乳腺癌患者接受Vepdegestrant治疗后，其生存期是使用传统药物患者的两倍以上。
克鲁斯将此次获批视作行业里程碑。“靶向蛋白降解”这一技术理念早已引发巨大关注，目前全球约有百家企业布局该赛道，近80项相关临床试验正在进行中。Vepdegestrant的成功将进一步加速领域发展，推动更多企业挑战不可成药靶点。
PROTAC药物可显著改善乳腺癌患者预后
一石激起千层浪
科学家正努力探索PROTAC的各种变体。
举例来说，克鲁斯曾选择改变PROTAC分子两端连接的目标，将致病蛋白与E3连接酶替换为“癌细胞内大量存在的标志物蛋白”和“癌细胞生存所必需的蛋白”。
这种变体形式叫作“调控诱导邻近靶向嵌合体”，简称RIPTAC，能同时阻断两种连接蛋白的功能，最终杀死恶性细胞。RIPTAC药物在针对前列腺癌的初期临床试验中表现出色，美国制药巨头强生公司已收购该技术。
当然，PROTAC并非唯一贯彻“从源头上阻止问题蛋白生成”的前沿治疗技术。近在眼前的例子包括CRISPR基因编辑和表观遗传编辑，其前景同样广阔，但也各有局限。
克鲁斯认为，这类技术涉及大分子，因此药物递送存在难点；另外，它们无法清除细胞内已有的致病蛋白，相比之下，实验证明PROTAC可于2小时内降解细胞内半数的目标蛋白。
我们有理由期待，未来将涌现各式各样基于PROTAC技术的新型疗法，惠及全球数十亿病患。
资料来源：
A new kind of drug will help fight previously untreatable conditions
END
