（上海第二医科大学、中国科学院上海生命科学研究院）

大量事实表明，发现并验证药物新靶标是产生“重磅炸弹"式创新药物的源头，基因组计划的实施为寻找药物靶标带来了新的机遇，而新近发展的生物信息学技术已成为从庞大的基因组数据中挖掘药物靶标信息的一种重要手段。

药物靶标是指药物作用于体内并实现疗效的特定分子。国际上的成功事例表明，建立以药物靶标为基础的创新药物体系是快速高效发现药物的重要手段。但是，我国几乎缺乏具有自主知识产权的药物靶标，这也是造成我国生产的药品97%以上为附加值低的仿制品的重要原因。可喜的是，人类和其他生物基因组测序计划以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，不仅为生命科学发展奠定了坚实的基础，而且为药物靶标发现与新药开发提供了前所未有的机遇，因为98%的药物靶标属于基因编码的蛋白质。据估计，在预测的3万个左右的人类基因中，可能包含有3，000个以上的药物靶标，而目前实际发现的约为500个。人们期望，在2010年左右发现剩下的药物靶标并利用它们开发出2~3万个新药。显然，基因组研究在发现药物靶标方面蕴藏着巨大潜力，各国政府、相关研究机构和生物医药公司纷纷投入大量人力、财力和物力，寻找治疗重要疾病的药物新靶标并开发新药。可以说，一场以争夺药物靶标为核心内容的生物医药科技大战已在全球范围内悄然爆发。在这场没有硝烟的战争中，我们能否占有一席之地，将直接关系着我国医药工业的未来。

国际上最新进展和发展趋势

近年来，国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点：一是生命科学前沿技术如基因组、功能基因组、蛋白质组和生物信息学等，与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶标作为重要目标，取得了蓬勃的发展；二是越来越多的其它学科渗入到新药发现的前期研究中。如化学、物理学、理论和结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉和渗透，使得新药研究的面貌发生了重大变化，形成了一批创制新药的核心技术，如生物信息学、靶标验证、合理药物设计、组合化学和高通量筛选等。

人类基因组计划实施后，国际上开始充分利用生物信息学方法和功能基因组学技术，从庞大的基因组数据中发现药物靶标，加速药物的创新。大量成功事例表明，生物信息学、高性能并行计算和基因组技术与药物设计的紧密结合是快速、高效发现新靶标和获得活性化合物的有效途径，也是各大制药公司竞争和投资的焦点。例如，美国NIH提出了万亿次计算机时代的生物医药研究计划，将生物信息学和高性能生物计算技术应用于疾病发病机制、新靶标的发现和新药设计。Bayer公司投资4.65亿美元委托美国千年药业公司在5年内开发225种药物新靶标。千年药业公司运用生物信息学和基因芯片等技术，在短期内发现了80个候选新靶标，仅用18个月的时间就完成了从药物靶标验证到候选药物的临床前研究；又如，美国Locus Discovery公司和结构生物信息学公司均开发出有效的生物信息学、计算生物学和药物设计方法，通过靶标结构模拟和先导化合物结构设计，将发现活性化合物的时间由2~3年缩短至几个月，而筛选化合物所用的经费从几千万美元降至几千美元。美国Pharmacopiea公司在进行霍乱弧菌基因组研究中，通过基因序列分析和分子模拟等，仅用7天时间，就得到了抗霍乱的药物候选靶标，为设计新药提供了重要依据。我国上海药物研究所综合利用生物信息学、药物设计、分子生物学和化学合成技术，仅用4个月即获得了8种高活性结构类型新颖的PPAR，激动剂。

以现有药物或活性化合物，特别是中草药有效成分或活性天然产物为探针，寻找与其特异结合的蛋白质或其他生物大分子是后基因组时代发现药物靶标的另一途径，也是化学与生物学交叉融合的前沿领域，并由此产生了一个新的学科领域——化学生物学（化学基因组学）。这一新的研究方法e经在药物靶标发现中初见成效。例如，抗癌天然药物紫杉醇（taxol）的发现及其生物学和药理学研究，导致了抗癌药物新靶标微管蛋白的发现，由此引发了新一轮抗癌药物筛选的高潮。最近，人们以辣椒碱（capsaicin）为探针，筛选出非成瘾性镇痛药物靶标，为新一代非成瘾性镇痛药物的发现开辟了新的方向。

总之，随着各种基因组计划的进行和功能基因组计划的不断深入，藉生物信息学技术发现药物新靶标的“从基因组到药物”的研究模式，已成为现阶段国际药物研究与开发的主流。

国内相关领域的工作基础

总体来说，我国有关药物靶标的研究与开发工作尚处于起步阶段，拥有自主知识产权的药物靶标极其缺乏，这是制约我国自主创新药物研究开发的瓶颈。如何在基因组学和药物创新之间架起一座桥梁，通过两者的紧密结合来发现药物新靶标是我们面临的首要问题。值得庆幸的是，在20世纪90年代开始实施的人类基因组计划中，我国发挥了积极作用。通过实施一系列基因组重大研究项目，在短短几年内，产生了一批具有国际影响的研究成果，如完成了国际公共领域人类基因组测序计划的1%；从人体重要组织和细胞中产生了10余万条EST；在GenBank登录的新基因序列达7，000多个；克隆了一些疾病（如白血病等）的致病相关基因。我国独立完成了表皮葡萄球菌和钩端螺旋体等致病微生物的基因组测序工作。与此同时，也建立了从基因组测序到功能基因组（包括蛋白质组）和结构基因组研究技术体系，如表达谱分析（cDNA阵列）、生物信息学技术、包括转基因和基因剔除在内的基因功能分析技术、蛋白质组和蛋白质三维结构测定，等等。我们也建立了具有一定规模的基因组学研究队伍。可以说，在基因组学研究方面，我国正迎头赶上国际潮流。这为发展基于基因组的药物学研究，发现新型药物靶标奠定了重要基础。

另一方面，从庞大的基因组数据中挖掘药物靶标的重要手段——生物信息学开始在我国引起广泛的重；视，并已呈现出良好的发展势头。例如，在人类基因组的信息结构分析中，利用EST数据库并采用大规模并行计算，发现新的基因和单核苷酸多态性以及各种功能位点；进行模式生物完整基因组的信息结构分析和比较研究；研究开发大规模基因表达谱分析相关的算法与软件，用于研究基因表达调控网络，预测和模拟与基因组信息相关的核酸、蛋白质空间结构，进而预测蛋白质功能等。近年来，我国学者还陆续在生物信息学数据模型与算法（包括序列分析工具、信息整合技术）等方面开展了一些富有特色的工作，引起国际同行的关注。

1998年启动的由上海药物研究所陈凯先院士领衔的“973”项目一《重要疾病创新药物先导结构的发现和优化》，为建立我国创新药物研究的人才队伍、技术平台和创新体系奠定了基础。目前，我国已建立一个国家新药筛选中心和六个筛选实验室。经过三年筹备，国家新药筛选中心已拥有国际一流水平的实验设施，特别是高通量筛选的先进设备。筛选能力最高可达10.000化合物/天。近二十年来，国内已建立起分子模拟和计算机辅助药物设计实验室，促进了创新药物的研究。例如，上海药物所在计算机辅助药物设计、计算机辅助组合化学库设计及应用超级计算机进行药物设计方面已取得一批重要成果，如通过设计得到了钾离子通道阻滞剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂，并经药理实验证实其活性。其中，部分化合物已通过毒性和动物试验并转入生物医药公司进行开发；应用超级计算机对大容量化合物数据库进行“虚拟筛选"，针对20余个已知靶标，进行了超大规模虚拟筛选，在几个月之内（传统方法则需2~3年）获得了一批活性化合物。与国际上同类研究相比，我国在计算机虚拟筛选的药物设计方面已达到先进水平。

值得一提的是，中草药和天然产物是药物先导结构的重要来源，我国在这方面的研究已有较好的积累，如通过对2，000余种植物进行化学和生物学研究，获得了许多活性化合物，仅上海药物所就对《中国药典》收载的中草药中80%以上的品种和近400种未收载的中草药进行了系统的化学成分与生物活性研究，分离得到8，000多种化学成分，其中首次从植物中分离得到的新化学成分就达2，000多种，从中发现了大量活性成分，有的已开发成新药。以这些天然活性成分为探针，可以进一步发现和识别药物新靶标，为创新药物的靶标筛选和验证奠定坚实的基础。

整合我国基因组学、生物信息学、疾病发病学和创新药物开发等领域的优势研究力量，开展基于生物信息学的药物靶标发现和验证工作的条件已基本成熟。我们必须把握机遇，尽快建立和完善以基因组学和生物信息学为基础的药物靶标发现和验证的研究体系，并获得具有自主知识产权的药物靶标，为后续的药物筛选体系的建立和创新药物的研究奠定基础。

（本文得到上海市科学技术委员会基础处和参与申报973项目“基于生物信息学的药物新靶标的发现和功能研究"的全体学术骨干和专家的大力支持，深表感谢！）