阐明细胞癌化的机制是现代科学中最大课题之一，然而，可以认为癌的研究越是进展，问题变得更加复杂化。即便拿细胞癌化的原因之一来考虑也可以分为过于繁多的种类，细胞癌化的新物质一个接一个地被发现，乃当今的状况。

阐明由种种原因引起细胞癌化的机制的研究，可大致分为二个流派。其一是结成Berenblum流派的“多阶段发癌理论”。由于这个流派的研究，己搞清致癌过程中的起始物（initiator）与启动基因（promoter）的关系，并已证实今日我们称之为致癌物质的很多物质是致癌的起始物。另一流派是研究由肿瘤病毒致癌的机制。这种肿瘤病毒的研究在1970年代以后与分子生物学的迅速发展相配合，在过去大约十年间飞跃地发展起来了。尤其是以RNA为基因的RNA肿瘤病毒的研究，以证实由Huebnor等提出的致癌基因（Oncogene）学说的形式发展起来了。已逐渐搞清RNA肿瘤病毒是以某种形式把正常细胞原来具有的致癌基因活化了。如果使Huebner等的见解进一步发展的话，大概可以说所谓细胞癌化，就是由于细胞内业已存在的致癌基因的表达所引起的，化学致癌剂和肿瘤病毒等物质不过是内在性的致癌基因的活化剂。

而且，由肿瘤病毒造成细胞癌化机制的阐明，在确定与分析致癌基因的方向上向前发展了。在过去数年间被确定的致癌基因的数目超过15个，可以认为今后还会不断报告新的致癌基因。在这里重要的一点是：简言之都是致癌基因，但可能是多种多样的。这种多样性大概就导致癌细胞的多样性。在这么多种多样的致癌基因中，也可以说是RNA肿瘤病毒的代表肉瘤病毒（RSV）的致癌基因Src的基因产物在1977年被Erickson等人鉴定出来了，并进一步发现了这种产物有着蛋白质磷酸化的活性。

从蛋白质的磷酸化反应的观点出发，细胞癌化的机制被突然重视起来了。

其后，Hunter等发现src基因产物（一般称之为P60src）所具有的蛋白激酶活性，与普通蛋白激酶不同，在蛋白质的酪氨酸残基处发生了特异性磷酸化。这个酪氨酸残基特异的蛋白激酶活性在细胞癌化机制方面更加受到重视，这是因为不只src如此，yes，ab，fps，fes，fms等致癌基因产物也具有同样的蛋白激酶活性。这些致癌基因也都是RNA肿瘤病毒的致癌基因，可是在基因水平是不同的，可以考虑有这样的可能性：RNA病毒导致癌变的机制是一致的［近年来搞清了src，fps，yes在基因水平方面是不同的，在蛋白质水平上，具有相当高的共性。另外，DNA肿瘤病毒之一小儿麻痹症（Poliomylitis）的middle T也是具有酪氨酸残基特异性的蛋白激酶] 。更进一步的说，也可认为很多种的致癌机制可以从蛋白激酶活性的观点加以统一地理解。

高等动物细胞内通过蛋白质磷酸化进行的调节，始于老早在糖原的代谢机制中的磷酸化酶的发现，CAMP的发现，然后，Krebb等继续发现依存于CAMP的蛋白激酶，至今已逐渐搞清了在生物体的各式各样的调节机制中都有蛋白质磷酸化参与。

所以，在最初发现P60src的蛋白激酶活性时，肯定有很多人期望细胞癌化的机制由此可一下子加以阐明。可是从P60src的蛋白激酶活性发现以来，人们认为这个问题的解决，并没有取得像期望的那样进展。一个理由是认为在于我们已经很熟悉的蛋白质磷酸化活性这个问题的本身。在糖原代谢机制中的蛋白激酶的调节机制，的确是非常明确了，然而，对于由它以外的蛋白激酶形成的控制机制，其中很多不过只认识此现象、由蛋白激酶形成的控制机制问题，在现下不能不说未解决的问题还很多。例如组蛋白（Histone）的磷酸化现象是人们很了解的事实，可是这个蛋白质由什么样的蛋白激酶作用，又怎样受磷酸化的，又怎样进行活性控制的，关于这些问题的知识，现下是太贫乏了。所以，可以认为已知的很多的蛋白激酶活性和致癌基因产物所具有的蛋白激酶活性有着怎样的关系，眼下还未能搞清楚。

首先，把过去所得到的P60src的蛋白激酶活性的性质简单归纳如下：

（1））不依存环状AMP。（2）P60src本身受到酪氨酸残基磷酸化，蛋白质中酪氨酸残基进行磷酸化。（3）局限在细胞膜上。（4）似乎与细胞膜上的EGF（表皮生长因子——epidermal growth factor）的受体共轭。（5）作为磷酸化的基质，至少具有两种蛋白质：①细胞膜上的结构蛋白质——束缚蛋白及②机能不明的局限在细胞膜上的分子量为36000（P36k）的蛋白质。

观察上述诸点，这个蛋白激酶活性的特性与在糖原代谢系等系统中所看到的CAMP依赖性的蛋白激酶（根据西塚等人的分类为激酶 - A）不同，倒不如认为它是属于近于Ca++依赖性的蛋白激酶（激酶 - C）的分类。激酶 - C（C-Kinase）伴随神经传递物质、激素等生理活性物质，即由外界的信号所造成的Ca++的变动而接受其活性调节，一般认为其作用点是细胞骨架系统的蛋白质。基于这样的认识，由RSV产生的致癌机制的研究，就打算把焦点移到其致癌基因产物所具有蛋白接触激嗨（proteinkinase）活性的作用物质通过磷酸化将发生怎样的变化的这样一点上。一般认为是作用点之一的束缚蛋白场合，酪氨酸残基接受磷酸化的不足全部分子的1%，一般认为分析伴随磷酸化的活性变化是有很多困难的，但是伴随细胞癌化的细胞骨架结构的变化，例如肌动蛋白丝（actinfilament）的变化，则是人们熟知的事实。由于认为束缚蛋白具有使肌动蛋白同细胞膜相结合的作用，所以推测由于束缚蛋白的磷酸化变化，将引起以肌动蛋白（actin）为中介的细胞结构的变化。关于P36k，其机能还不明白（一个时期报告有苹果酸脱氢酶（MDH）活性，可是现在是否定的），但作为有意义的见解是：伴随着由于细胞增殖因子之一的EGF所造成的EGF受体的活性化，与P60src无关地接受酪氨酸残基的磷酸化。

可以认为P36k的磷酸化大概是和控制细胞繁殖密切相关。

以上是以P60src所具有的酪氨酸残基特异性的蛋白激酶活性为中心，关于细胞癌化和磷酸化作了简单的说明。可是近年在致癌基因产物中也发现了像P85gag,mos那样的具有丝氨酸（strine）残基的磷酸化活性的情形，细胞癌化与磷酸化的这个问题，不是将变为跳过酪氨酸残基特异性这个问题，从更加广泛的意义上加以考虑的吗？!

[（日）科学，53卷6期]