核糖体是制造蛋白质的分子工厂。最近，《科学》杂志上报道了有关核糖体调控的一些新的研究成果，有助于进一步了解蛋白质的合成机制——

核糖体精确结构的阐明是过去几年来最引人注目的进步之一。核糖体是细胞制造蛋白质的分子工厂，在从细菌到人类所有生命体的每个细胞内，都存在着数以千计的核糖体。一些大的RNA-蛋白质复合体，负责从事蛋白质合成的动态的、高度受调控的过程。干扰核糖体活动的抗菌索和毒素会引起细胞死亡。最新研究结果显示，核糖体对其正在合成中的氨基酸链惊人地敏感。冈格（Gong）和亚诺夫斯基（Yanofsky）在近期的《科学》上报道，新生的多肽链通过终止核糖体的运行路线来调控基因的表达。在大肠杆菌（E. coli）中控制色氨酸酶（分解代谢色氨酸的酶）合成的新生的调节肽。当色氨酸被送达核糖体的催化位点时，能使正在制造该肽的核糖体停止活动。其他酶的合成有着类似的机理，这提示新生肽对核糖体活动的反馈调节是一种普遍的调控方法。

蛋白质是通过mRNAs的转译合成的，而这一过程是由核糖体来实现的。该过程可分为三个阶段：转译的开始、新生肽的延长和肽合成作用的结束。延长和结束的速率，由可用于编码mRNA的氨酰-tRNA的量，以及各种转译因子的活性决定。但证据显示，核糖体正在制造的新生肽本身，能够对mRNAs的转译产生深刻影响。亚诺夫斯基等人的研究阐明了一种机理，即色氨酸酶基因的表达，依赖于位于操纵子头部区域内的TnaC基因所编码的一种短肽的合成。在存在大量的色氨酸的情况下，这种新生肽会干扰其自身合成活动的终结，导致TnaC肽和tRNA的持久结合。结果，正在从事转译的核糖体就停留在mRNA上，从而阻止了转录的终结（在正常情况下这种终结可阻止下游色氨酸基因的表达）。细菌和真核生物体内的另外几种酶的生产和色氨酸酶类似，也是依赖于肽基转译酶的抑制和与小分子辅助因子一致行动的新生肽所中介的核糖体的停留。由这些调节系统产生了许多令人感兴趣的问题，其中之一是，核糖体怎么会同时对新生肽和调节辅助因子敏感呢？

生物化学和结构的研究提供的证据说明，大核糖体亚级内存在一个隧道，新生肽一般是通过这个隧道出去的。因为核糖体可庇护新生链的约30~40个氨基酸，而诸如TnaC编码的肽长仅有20~30个氨基酸，因此可以预料是完全能处于隧道之内的。如果特定的氨基酸要阻断肽基转移酶和供核糖体停留，它们需要存在于沿调节新生肽的各个位点上。某些氨基酸——如处于包括TnaC以及巨细胞病毒UL4上游开放读码2的产物在内的几种肽的羧基末端的脯氨酸——可在肽基转移酶的中心直接起作用，以阻止其转译终结活动。但其他成分，例如在TnaC的第十二位点上的关键的色氨酸残基，可能是和核糖体RNA或构成隧道壁的蛋白质进行相互作用。需要这些残基的事实说明：该隧道绝不只是“除特氟隆外层”的被动的导管，而可能是由一系列动态的调节关口所组成，它们对通过关口的新生肽链实行检查，在某些情况下会触发关闭肽基转移酶中心的活动。

色氨酸酶的生产调控除新生肽外，还需要自由色氨酸。但自由色氨酸是在何处起作用的呢？一种假设认为，自由色氨酸是和新生肽一道被结合到核糖体隧道内的。但冈格和亚诺夫斯基提出了有力的证据，说明色氨酸是和肽基转移酶中心直接进行相互作用。用UGG色氨酸密码子取代野生型TnaC的UGA中止密码子，会引起肽基-tRNA中间体内不依赖色氨酸组分的累积，这种中间体包括与脯氨酰-tRNA连结的新生肽的头24个氨基酸。他们认为，在TnaC-脯氨酰-tRNA合成之后，而在色氨酸加人之前，负载有色氨酸的色氨酰-tRNA连结到了核糖体的A位点上，并对肽基转移酶的活动实施干扰。野生型模板需要高浓度色氨酸的事实：说明，自由氨基酸的连结是相对无效的。当中止密码子被有意密码子而不是被色氨酸密码子取代时，色氨酸就不能成功地和同族氨酰-tRNA进行竞争，以进入A点。但当色氨酸密码子取代了中止密码子时，负载有色氨酸的色氨酰-tRNA的色氨酰部分便能有效地工作，推测可能是因为它被附着的tRNA直接运送到了肽基转移酶中心内的连结位点上。

其他小的辅助调节分子与新生肽协同作用，以控制核糖体沿mRNA的活动。在原核生物中，氯霉素和红霉素激活抗菌素抗性基因的表达。在真核生物中，精氨酸和亚精胺（精脒）在它们各自的生物合成途径：中抑制基因的表达。在所有的情况下，辅助因子都是和新生肽共同作用，以阻断核糖体的活性。推测起来，氯霉素是通过已知的和肽基转移酶中心的连结起作用的；而红霉素是通过和核糖体隧道的相互作用起作用的。精氨酸和精脒的活性位点尚未知。但据冈格和亚诺夫斯基的实验结果，认为这些化合物的作用位点可能也处于肽基转移酶中心的设想是颇有吸引力的。

仍有一些重要问题未能解答。新生肽和核糖体隧道之间的相互作用，是如何影响肽基转移酶中心内的活动呢？反过来，肽基转移酶中心发生的事情，又是如何影响新生肽和核糖体隧道的活动呢？这些机理是否普遍适合不同的有机体呢？新生肽和辅助因子的调控作用只是在完全处于核糖体内的新生短肽内被观察到的。辅助因子和肽依赖性的调控，能影响长基因编码区内的转译吗？确定影响一般结构和核糖体隧道功能的突变，是否也对这些特定的新生肽和辅助因子的活性产生影响将是很有意义的。从医学的角度看，弄清楚细菌中与新生肽对核糖体活性的调节机制，将为研制新抗菌素提供有用信息。阐明与新生肽对核糖体活性的调控有关的相互作用，至少可以进一步完善核糖体作用的动态模型。

[Science，2002年9月13日]