在改变干细胞研究资助的方式上，一个州能做一个国家都不能做到的事情吗？4月30日《自然》在线版介绍了加利福尼亚州再生医学研究所（CIRM）的全新运作模式，其中包括CIRM成立、资金的筹集运作方式、同行评议的资金申请机制，乃至战略指南的实施。甚至，CIRM董事会主席罗伯特·克莱因（Robert Klein）正在反思全美资助生物医学研究的方式——他希望某些项目能稳定地资助多年，而不是当前的年年拨款的体制。
大约4年前，美国伯纳姆医学研究所的干细胞项目主任、神经科学家埃文·斯尼德（Evan Snyder）几乎不敢相信他正在听到的谈话。当时，斯尼德应邀参加在洛杉矶举行的由他提出的为干细胞研究增加300万美元经费的讨论会，参与会议的除了一些同行科学家，还包括好莱坞的重量级人物，政界人士，以及一些主张保护病人权益的维权者，他们谈论的数字令斯尼德惊诧。在斯尼德看来，能为干细胞研究增加300万美元经费似乎是一笔巨大的数额。然而随着会议的进行，越来越清楚地表明他弄错了。
“他们说，‘要让这个想法通过，你应该申请30亿美元的经费，300万美元只能让这个想法写在选票上’，”斯尼德说。“我想，我现在还在拉霍亚工作（CIRM所在地），像30亿美元这样的话是不会出自科学家之口的。”
如果说4年前30亿美元还似乎是一个梦想的话，那么现在它已经成为现实了。在加利福尼亚州，不仅研究科学的方式正在发生变化，而且还得到了美国生物医学界的回应，成为了当地一道亮丽的风景。自2001年8月，乔治·布什总统颁布法令，禁止使用联邦资金从事自法令颁布日之后制造的人类胚胎干细胞系的研究后，包括加州在内的7个州通过了立法提案，同意使用州资金来资助干细胞研究，但是没有一个州能与CIRM的规模比肩。2004年11月，加州通过了一项无记名投票法案后，这家研究机构就成立了。而所有其他州用于干细胞研究的资金，总共才10亿美元。
目前CIRM通过123个研究或培训基金，已向22个机构拨出大约2.6亿美元的经费（见CIRM资助机构的前10名）。现在CIRM计划再拨付2.62亿美元建立一个大型实验室。5月上旬，CIRM的监督委员会对关于这笔资金的投向进行了审议，并将做出最终决定。尽管加州的各大学拥有很完善的生物医学基础设施，自从CIRM成立以来，他们一直在期待着这些“主体设施”项目，渴望程度超过了任何其他的项目。但是，CIRM也面临着向加州选民证明它存在的压力（即便CIRM正在改变加州的科学观）——为了说服纳税人，CIRM要向选民们表明，它能够带来其曾经许诺的医学上和经济上的收益。
宏伟的计划
位于太平洋沿岸的拉霍亚（加州圣地亚哥市的一个独立的游览区，——译者注），邻近沙克生物学研究所的一处海边断崖上，有一条被废弃的路蜿蜒穿越了一片3公顷的桉树林。如果一切按计划进行，两年后，这片桉树林将不复存在，取而代之的是1.27万平方米的可容纳280名科学家的实验大楼，这就是圣地亚哥再生医学联合会未来的家，也是5月上旬经CIRM监督委员会审议的可能给予经费的7个“CIRM研究机构”之一——这个联合会将得到当地著名慈善家约翰·摩尔斯（John Moores）、玛琳·伯纳姆（Malin Burnham）和艾尔文·雅各布斯（Irwin Jacobs）等人的资助。
加州大学再生医学研究所
在某种程度上，科学机构依赖于慈善事业的捐赠，而CIRM的“出生”就来自慈善事业的慷慨资助。为加州71号法案——创立CIRM的无记名投票法案——竞选活动赞助的3500万美元的捐款中，捐赠人捐助了其中的2600万美元。为了给CIRM提供资金，加州发行了第一批债券，但遭到了反对干细胞研究的团队的诉讼。事件发生后，私人捐助者再次慷慨解囊。在2006年，慈善家们一共给CIRM贷款4500万美元，紧接着，加州州长阿诺德·施瓦辛格（Arnold Schwarzenegger）来到CIRM，并带来1.5亿美元的贷款。诉讼也最终于去年结束了，同意加州销售债券。
为了这些即将到来的主体设施项目，CIRM曾要求各研究机构提供匹配资金——这也让圣地亚哥的科学家看到了其潜在的商机，如斯尼德和拉里·戈德斯坦[Larry Goldstein，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）干细胞研究所研究室主任——译者注]。几年前，他们游说了摩尔斯（Moores，一位软件业的巨头），他给科学家们开出了条件：由他提供资金改造邻近沙克生物学研究所的桉树林，要求是同他们一起建造实验大楼。当摩尔斯看了CIRM的联合实验大楼效果图后，觉得建成后的这座可容纳来自圣地亚哥4个顶尖研究机构科学家的联合实验大楼，将是圣地亚哥的骄傲。
2006年，摩尔斯提供了600万美元，圣地亚哥再生医学联合会诞生了，它包括加州大学圣地亚哥分校（UCSD）、沙克生物学研究所、伯纳姆医学研究所和斯克利普斯研究所。今年4月5日，CIRM的工作组建议，将给予再生医学联合会自成立以来第二大的一笔设施拨款——4300万美元——来建造一座1.15亿美元的共享大楼。
作为交换，加州的一些大学获益巨大。根据CIRM工作组建议，位于加州帕罗阿图市的斯坦福大学将收到CIRM的最大一笔设施拨款——4750万美元，来建造一座2亿美元的实验大楼，这座大楼自2001年起就一直在计划。由此向北大约65公里，建筑师们也在苏特罗山为加州大学（UCSF）设计了一座精美、优雅的实验大楼，并使用了一个“绿色”的顶和一个很有创意的分层式系统。为了筹集资金，斯坦福大学从它的校友、美国商业电信的创始人劳瑞·洛奇（Lorry Lokey）那里募集了至少4000万美元：UCSF从杜比实验室的创始人雷·杜比（Ray Dolby）和他的夫人那里得到了1600万美元的捐款。为了加快加州生物医学的发展，加州的研究机构总共筹措到了4.95亿美元的匹配资金用于其设施建设。
吸引科学家
当这些新的实验大楼竣工之时，或许最早也要到2010年吧。届时这些大楼里将拥有许多著名的干细胞研究专家，当然他们都是慕CIRM之名来到加州的。2006年，彼得·多诺万（Peter Donovan）离开了位于马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学来到加州大学欧文分校，马丁·佩拉（Martin Pera）从位于澳大利亚莫纳什医学研究所来到洛杉矶南加州大学，佩拉的同事阿兰·托森（Alan Trounson）去年成为了CIRM的所长。CIRM同时也是一些目前还没成名、但极具发展潜力的科学家向往的地方，如郭苏——37岁的加州大学生物学家（中国学者，1995年从复旦大学毕业后赴美留学，第一个在线虫中观察到RNA干扰的特别现象，当时她是康奈尔大学的研究生，见相关链接——译者注），还有一位和她一起工作的博士后，35岁的胡里奥·拉米雷斯（Julio Ramirez）。
对CIRM的管理层来说，一个迫切需要面对的问题是如何兑现对加州选民的承诺。当初CIRM阐述了将产生很多治疗折磨人类疾病的方法才赢得加州选民的支持，包括CIRM董事会主席罗伯特·克莱因（Robert Klein）利用他患糖尿病儿子的病例，在加州71号法案通过前巧妙地策划了一次活动，说服选民支持该法案的通过；还有已故的克里斯托弗·里夫（Christopher Reeve）恳求选民们“支持那些不能离开轮椅的人”；以及加州大学欧文分校的汉斯·凯尔斯狄德（Hans Keirstead）在投票前的最后阶段，向选民发表了一个讲话，其间他播放了一段视频：一只已经瘫痪的老鼠重新行走起来，称这归功于干细胞研究。事后，凯尔斯狄德遭到科学家的批评，称他没有将其研究工作发表在同行评议的刊物上，并控告他涉嫌炒作干细胞研究的潜能（凯尔斯狄德最终在2005年发表了一篇论文）。
何时给出结果
2006年，CIRM制定了一个战略性规划：计划在十年之内以明确的医学突破来满足选民对CIRM的期望，包括对“多能干细胞产生的细胞进行移植的临床原理论证”。理论上，这些移植的干细胞能被用来解决至少因一种疾病造成的功能障碍，恢复其正常功能，以及“基于干细胞研究的疗法”的临床试验。
然而，CIRM设定这样的时间表将是难以达到的。据位于波士顿的塔夫兹药物研发中心预测，开发出一种新药平均需要7年时间，耗资8亿美元；利用生物技术开发一种新药平均需要8年，耗资12亿美元。而CIRM只有10年时间和30亿美元，而且与传统药物开发不同的是，目前还没有表明干细胞疗法能在人类身上起作用的案例，它需要比传统的药物研发有更大的投资。源自胚胎干细胞的临床治疗试验现在还没有开始，但位于加州门洛帕克的杰龙生物制药公司说，它将请求美国食品和药物管理局（FDA）同意于今年开始第一例试验。
随着时间的推移，CIRM已经为其夸大的干细胞疗法在医学研究中的作用而受到批评。今年3月，CIRM对一项声称能够治疗几种血癌的临床试验表示了赞赏（医学上被称为骨髓增生障碍——译者注），这项试验以4月8日发表的一篇论文（I.Geron et al.Cancer Cell 13,321–330;2008）中描述的研究为基础。当时，CIRM发表了一个声明，称SEED（探索和开发科学优秀奖）基金资助了该篇论文中的一位作者卡特伦娜·杰米森（Catriona Jamieson），SEED因此对这篇论文和这项临床试验有贡献。但是，这篇论文是去年9月份投出的——就在同一个月，杰米森收到了她的第一张SEED的经费支票。然而，CIRM解释说，杰米森在她的一个博士后期间，即2006年7月一直在使用SEED的一项培训基金，SEED的基金被用来帮助实验室完成了同行专家要求的后续实验，并称杰米森认为CIRM的资助是“至关重要的和有帮助的”。
变革的工具
CIRM也在尝试着缩短临床过程，以降低研发费用。例如，CIRM要求申请人在申请项目时描述，他们的计划是如何把科学发现转变为临床试验的。明年，CIRM计划颁发“疾病团队研究奖”，每个获奖团队将获得2000万美元，这一奖项将有助于临床试验的推进。“我们毫无疑问是变革的工具，”CIRM所长托森说，“如果每一种干细胞疗法都耗资8亿美元，那我们将永远不能达到目的。”
CIRM的组织结构应该说是有助于其集中治疗的这一目的。例如，CIRM给了主张保护病人利益维权者权力——就研究是否沿着科学家和商业人士的设想做出决定：在由28人组成的董事会里，主张维护病人利益者10人，加州研究机构和大学12人，商界人士4人。但有时CIRM的结构似乎也阻碍了其自身的使命，在今年1月初的一次会议上就很明显。当时，来自加州儿童医院奥克兰研究所（CHORI）的所长伯特伦·鲁宾（Bertram Lubin，见下图）为建造实验室向13名董事会成员请求资助，但遭到了反对。
CHORI是加州儿童医院的附属研究机构，每年从美国国立卫生研究院（NIH）获得约4800万美元的经费。鲁宾说，他于去年10月份向CIRM申请了一项500万美元的设施基金来建造实验室，以便CHORI的科学家们可以完善和扩展他们的人脐带血细胞来治疗镰刀型细胞贫血症和地中海贫血症的疗法，这些实验室也将允许开展胎盘细胞能否治疗这两种疾病的研究（这两种血液病不同程度地影响着美国黑人和其他少数族裔）。由于CHORI已经有了很好的临床和临床前数据，因此CHORI申请的经费远比其他研究机构少。当CIRM的同行评议专家给CHORI打了一个排在最低分数行列的分值时，鲁宾极度震惊。
利益冲突？
同行评议专家对鲁宾的申请书的评价是，申请书中存在几个缺陷，包括缺乏胚胎干细胞研究工作基础，对整合那些临床和临床前的工作没有明确清晰的构想，另外，临床项目只是作为提升这个领域而增加的研究项目来考虑......总之，专家们感觉这份申请书更适合于单独的转化性研究或临床研究项目，评审意见如是说。
对鲁宾而言，他的临床研究申请书是遭到主要由基础研究科学家组成的同行评议专家组的不公平对待。“这应是纳税人用于治疗疾病的钱，”鲁宾说。因此，他决定直接向CIRM董事会提出上诉。在今年1月16日的会议上，董事会成员首先就鲁宾是否应被允许发言展开了争论，接着又辩论是否该给他3或10分钟发表自己的看法。最后，鲁宾被允许发言3分钟。“在一到两年内，这份申请书将给加州的疾病患者带来新的治疗方法。当你们报告CIRM做了哪些工作时，这将是一项主要成就。”他争辩说。
鲁宾似乎说服了董事会的主张保护病人利益的维权者，如杰夫·希伊（Jeff Sheehy），他是加州大学的一名事务交流官，代表艾滋病患者的利益。希伊说：“我们将使很多富人变得更富，我们为什么不能治疗一些人的疾病呢？”但是当董事会就CHORI的申请投票表决时，申请仍未获通过，10票反对，5票支持。
CIRM董事会主席克莱因说，鲁宾的申请是不适宜资助的。“他正在尝试使用设施基金来为临床项目提供经费。”而鲁宾并不这样看，“我们没有进入获得经费的‘圈’里，”鲁宾说，“因此，真正要研究病人的项目基本上被筛掉了。”
以上这个插曲只是暴露了一系列问题的事件之一，让受益于CIRM的研究机构掌管CIRM的事务是否明智？例如，去年12月，CIRM所长兼董事会成员的约翰·雷德（John Reed）说，在加州公平从政委员会调查期间，他要求把自己从董事会中撤掉。该委员会正在调查去年CIRM的工作人员把该所的一位副教授排除在基金申请竞争之外的做法。之前，还曾发生过10份基金申请书都被排除在基金申请竞争之外的事件，因为它们中都有来自CIRM董事会董事的支持信。CIRM工作人员说，以上这两种情况都是不合适的，因为CIRM董事会的董事们不应该对决定——对他们自己所在的研究机构有影响的决定——产生影响。
这不是克莱因希望的方式。当克莱因起草加州71号法案时，他希望CIRM成为一个示范性的研究机构，并对这个研究机构抱有远大的憧憬，其中一个憧憬是，CIRM是加州的科研体系中第一个制定了战略实施指南，并依照这个指南进行运作的机构。克莱因正在期待着CIRM成为一种模式，也在重新思考NIH资助全美生物医学研究的方式——他希望看到是某些项目能稳定地资助多年，而不是当前的这种年年拨款的体系。
尽管这个希望目前或许不能实现，但是克莱因仍在努力着并认为努力就有希望。在CIRM之前，美国政府没有以销售债券的方式来资助研究的先例；现在，不仅加州已经这样做了，而且克莱因正在游说联邦政府，希望能对债券征税变为免税。同样的，在2002年克莱因得到了众议院新闻发言人南希·佩洛西（Nancy Pelosi，现任美国众议院议长）和参议院多数派领袖哈里·里德（Harry Reid）的支持，说服了国会两院全票通过了一个拨款15亿美元用于糖尿病研究的提案。国会两院全票通过一个资助医学研究的方案，这是以前从没有过的。克莱因说，这个胜利“证明主张保护病人利益的维权者有潜力来做一些非凡的事情”。
今年62岁的克莱因似乎不愿意放手他创立的这个机构——CIRM；有些人推测，他可能在为将来的政治竞选活动打基础。虽然，克莱因不大可能改变国会运作事务的方式，但在4年前，有很多人——包括参加洛杉矶会议的埃文·斯尼德这样的人——也觉得加州71号法案不太可能获得选民的支持，但最终获得了成功。
——————————
题图为加州州长施瓦辛格在CIRM参观
·相关链接·
拉米雷斯和郭苏（右）
郭苏和胡里奥·拉米雷斯（Julio Ramirez）目前在位于旧金山的J·戴维·格拉德斯通研究所（J.David Gladstone Institutes）的一间实验室里，潜心于对盛放在一有盖培养皿中的老鼠胚胎干细胞进行研究。实验室里塞满了通风橱、冰箱和显微镜，几乎没有移动的空间。其他的5位科学家在拉米雷斯周围忙碌着，其中有2位是为CIRM资助的研究项目工作的。但是，拉米雷斯并不介意如此拥挤的状况，他只花4个月的时间补习了动物干细胞的知识，其他人正在帮助他掌握更多的专业技能。
在2008年之前，拉米雷斯专攻于植物干细胞，而郭苏则专于斑马鱼的脑发育研究。然而，现在他们正在研究老鼠和人的胚胎干细胞，这要归功于CIRM提供的一笔56.4万美元的资助。作为总费用为4500万美元的“探索和开发科学优秀奖”（SEED）的一部分，去年2月CIRM资助了72个研究项目，而郭苏获得的资助就是其中之一。SEED旨在支持从来没有研究过干细胞的科学家。有了这笔资助后，郭苏招募了拉米雷斯。
首先，拉米雷斯要寻找对鱼的脑细胞有正面影响的化学物质，而鱼的脑细胞能产生一种叫做多巴胺（dopamine）的神经递质。然后，他将试验这些药物对人的神经元（这些神经元都是从人的胚胎干细胞中获得的）的作用，看看它们能否治疗帕金森氏综合症——帕金森氏综合症是由多巴胺缺乏导致的。郭苏目前有来自美国国立卫生研究院（NIH）的充足资助——她的斑马鱼研究每年大约有80万美元经费，但是CIRM的资助正在让她做一些她想做的事情——在人的细胞中试验她的工作成果。
郭苏和拉米雷斯在显微镜下检查了这些细胞，结果令人失望。前些天，拉米雷斯把编码绿色荧光蛋白的质粒——即一小段DNA——注射进细胞中，今天这些细胞应该发出绿色荧光。但是它们都是苍白色的。郭苏对他的工作有点怀疑：他是否在用正确的组分在培养细胞？他用的质粒正确吗？
培养干细胞有时不只是科学，而更具有艺术性，这正如拉米雷斯正在发现的那样，有时甚至当你严格遵循所有的规则进行实验时，干细胞仍旧不生长。即便拉米雷斯成为操纵干细胞的内行，仍将会有更大的障碍出现在面前。“我们计划要做的东西是很令人畏惧的，”郭苏承认。这也对CIRM提出了一个最大的问题：科学家们能够给出他们承诺的结果吗？