伦敦郊外贾森•秦（Jason Chin）的实验室里，一些细菌在撒有营养液体培养基的塑料小盘子里欢快地吃着、繁殖着、呼吸着，看上去很普通，但它们与地球上的其他任何生物——从真菌、鳄梨到郁金香、知更鸟和大象——都有着本质的不同，它们是用不同的遗传密码人工合成的微生物。

 

　　事实上，这些大肠杆菌拥有有史以来最广泛的“重新编码”基因组，秦和他在英国医学研究委员会分子生物学实验室的同事最近在《自然》杂志上报道称。“这是一个重大的里程碑。”哈佛大学生物学家乔治•丘奇（George Church）说，虽然他没有参与这项新研究。以下是丘奇和其他几位科学家对合成生物学领域内所取得的这一里程碑式成就的解读。

 

这个基因组“合成”了什么？

 

　　所有一切。科学家把从供应商那里订购的DNA构建块结合在一起合成了有史以来最大的基因组。这一过程被称为“编写”基因组，这是基因组编写计划项目（Genome Project-write project，简称“GP-write”）科学家正在做的事情。(“读取”基因组是人类基因组计划所要做的——确定其数百万或数十亿个DNA字母或碱基的序列。)

 

　　2010年，遗传学先驱克雷格•文特尔和他的同事们用这种方法组装了支原体分枝杆菌的整个基因组，科学家使用GP-write已经合成了构成面包酵母单一菌株基因组16条染色体中的2条。但支原体基因组只有108万对碱基，酵母染色体不到100万对。大肠杆菌有400万对，秦的团队将其切成37个片段并合成了它们，这个过程他很理所当然地称之为“创世起源”。

 

什么是基因重新编码？

 

　　本质上来说，基因重新编码改变了基因字典。地球上的每一种生物都使用相同的64个密码子（由DNA的A、T、C和G组成的三字母组合）来指定构成蛋白质的氨基酸。例如，TCA指定的丝氨酸，意思是“从细胞汤中提取氨基酸并将其附着到细胞正在制造的蛋白质上”；AAG指定的是赖氨酸；TAA的意思是停止向生长中的蛋白质中添加氨基酸。但AGT的意思也是丝氨酸，AGC、TCT、TCC和TCG也是一样。如果自然是有效的，它会用20个密码子来合成20个氨基酸，再加上一个密码子来表示“停止”。重新编码是削减多余密码子，并赋予它们新的功能。

 

秦是如何实现重新编码的？

 

　　他和他的团队系统地用AGC替换了每一个发生的丝氨酸密码子TCG，用AGT替换每一个TCA（同样是丝氨酸），用TAA替换了每一个TAG（表示停止的密码子），总共替换了18 214个。秦发现的编码方案可让大肠杆菌存活并茁壮成长，尽管他使用了59个密码子而不是自然界的61个来合成所有的20种氨基酸，并使用了两个密码子而不是自然界的3个来发出终止信号。

 

　　伦敦帝国理工学院合成生物学专家汤姆•埃利斯（Tom Ellis）说：“他们创造了一种不使用自然界其他生物使用的三种密码子的菌株。”埃利斯为《自然》杂志审阅了这篇论文。“即使没有自然合成的所有模块，生命仍然有可能诞生。”他说。秦用密码子的数量将他的创造物命名为Syn61。

 

这是一个前所未有的壮举吗？

 

　　合成生物学因重新编码而变得狂热起来。2013年，丘奇领导的科学家团队用UAA取代了大肠杆菌所有321个UAG终止密码子，创造出了只有63个密码子存活下来的生物体，尽管不是通过基因组合成这一途径。3年后，丘奇的实验室更进一步，用同义密码子替换了7个冗余密码子，但只是大肠杆菌基因组的一小部分。Syn61的重新编码比之前的尝试都走得更远，这个重新编码是建立在秦2016年一项研究基础上的，在这项研究中他已经对Syn61的重新编码方案进行了规划。在整个基因组中丢弃3个密码子后，它所产生的变化是以往任何基因组重新编码的数百倍。

 

为什么说这是一项了不起的成就？

 

　　“重新编码是对生命规则的挑战。通过重新编码一个基因组，我们可以挑战大自然赋予的极限，看是否能以不同的方式做到这一点。”埃利斯说。

 

这么做有什么实际意义？

 

　　通过免除TCG原来的工作，并把它的工作交给AGC，科学家们可以赋予TCG一项新的功能：将20种氨基酸之外的自然界中数百种氨基酸中的一种编码合成蛋白质。有了重新编码的基因组，细胞可能能够合成新的酶和其他蛋白质。

 

　　“大自然给了我们所有这些酶，它们可以完成所有这些新任务，”埃利斯说，从制作奶酪到提取果汁，生产生物燃料和工业化学品，以及在医学测试中检测生物标志物，“这仅仅来自20种氨基酸。想想看，如果有了22个或更多的氨基酸，我们可以做更多超乎想象的事情。在医药、食品生产和工业领域，合成制造各种新化学品的潜力将是十分巨大的。”

 

　　此外，正如丘奇所说，Syn61可能不受病毒影响，重新编码的基因组可能也不会受病毒影响。这也增加了重新编码细菌基因组的可能性，从制药到食品，细菌的基因组可被用于制造各种各样的东西，病毒感染每年对这些产业造成了数百万美元的损失。

 

新的研究达到预期目标了吗？

 

　　目前还没有，但有人会做到的。波士顿大学化学家阿布舍克•查特吉（Abhishek Chatterjee）博士说道：“取得的关键性进展使未来研究成为可能。”他最近让大肠杆菌将非天然氨基酸加入到它所产生的蛋白质中，尽管不是通过Syn61型重新编码。“这为细菌合成生物化学物质开辟了全新的可能性。”查特吉说。这也使得GP-write计划的设想看起来更具可行性。“我们看到，在编写基因组的标准策略上将趋于一致。”丘奇说，“秦的研究，包括病毒耐药性研究在内，将极大地鼓舞GP-write计划的其他成员，他们一直致力于通过这种重新编码的方法使许多生物体——工业微生物、植物、动物和人类细胞——对所有病毒都具有抵抗力。”

 

　　资料来源 statnews.com