巴黎的某处白色房间内摆着一张白色的桌子，旁边坐着一位男性，头戴VR设备一样的耳麦。他伸出右手，把手指放在一本黑色笔记本上。他自信地做出这一简单却意义非凡的动作，而在此之前他已失明40年有余了。

当前这一临床试验的特别之处在于科学家将基因注射入他的一只眼睛内，诱导视网膜上的神经元产生一种感光蛋白，而这种感光蛋白通常存在于黏糊糊的绿藻体内。科学家让他佩戴上特制的护目镜，并在护目镜上映射出他周围环境的视频图像。这些视频图像作为光刺激投影在他位于视网膜上的经治疗后对光敏感的神经元上，成功激发了这些神经元，而从神经元传出的信号通过视神经抵达大脑的视觉处理中心。他曾因一种遗传疾病“视网膜色素沉着”失去了光感受器很久，而目前在他的眼内，经基因编辑的神经元已经替代了原有的光感受器。

此人已经能够辨识实验室和外部世界中的物体，这一进展刊登在《自然-医学》杂志上，尽管他还不能看到颜色和具体细节。这是光遗传学成功恢复一位失明患者部分视力的第一个记录。

何塞-阿兰 · 萨赫勒（José-Alain Sahel）说：“这是一个重要的里程碑。”他来自法国皮茨堡大学和索邦大学，是该实验的领导者，同时也是一名眼科医生。

早在2010年，阿兰和他的同事们就在瑞士巴塞尔开始了运用光遗传学治疗视网膜色素沉着的实验，并进行了小鼠实验。几年后，他们共同创建了眼科疾病基因疗法公司来进一步发展治疗方法并进行临床试验。2018年，他们开始在巴黎、伦敦、皮茨堡招募患者进行I期临床试验，而前文提到的那位患者则是该试验的第一位参与者。萨赫勒说：“这一成果是我们过往13年间进行的大量工作的体现，同时能够成为第一个展示光遗传学技术功效的人也让我们感到十分兴奋。”

视网膜色素沉着是一类进行性、遗传性疾病的统称。不同患者所携带的各种各样的基因突变导致视网膜上视杆细胞和视锥细胞两种感光细胞死亡，使患者最终失明。这一疾病影响着全世界超过200万人，而对于其中大部分人来说这是一种不治之症。

Luxturna是第一种被食品药品管理局批准的用于治疗眼病的基因疗法。它利用一个病毒载体向细胞传递功能正常的RPE65基因。但仅有5%的视网膜色素沉着患者携带这一基因的突变。这导致大部分患者仅有一个选择：创伤性植入一个微芯片到视网膜上。该装置将装在眼镜上的摄像头拍摄到的信号传递到芯片上，从而刺激尚连接着大脑的感光细胞。尽管这一疗法在2013年被批准，这个被称作阿古斯II的装置仅能给予患者非常粗糙的视觉，截至2019年全球仅有350人植入了该装置。

托德 · 达勒姆（Todd Durham）是一个患者宣传组织“对抗失明基金会”的临床和成果研究部门的副总管。他说：“当前视网膜色素沉着的患者感到希望渺茫。当这些人失去了视觉之后他们就会失去独立生活的能力，并给自身身体和心理健康带来负面效应。这些都对患者造成了一系列严重的影响。”

达勒姆表示，光遗传学是一项重要的治疗方法。与植入芯片和基因疗法不同，光遗传学有潜力帮助那些光感受器完全失去功能的患者。这项技术在2005年被发明，涉及将DNA导入神经元中从而使神经元能够感受特定的光，以及将光投射在神经元上来激活它们。在实验室的小鼠身上，科学家一般将光纤直接插入小鼠的大脑中来研究嗅觉识别，听觉处理以及成瘾等事项。

在这一实验中，研究者将携带有光敏感离子通道蛋白ChrimsonR基因的腺病毒相关载体注射到一位58岁患者的一只眼睛内。琥珀色的光投射到这个蛋白上会使蛋白发生构象变化，使得离子流入或流出细胞。这个载体靶向视网膜神经节细胞。正常的神经节细胞负责收集视锥细胞和视杆细胞发出的信号并把这些信号传递到大脑的视觉皮层。即使这些患者的视网膜色素沉着病情十分严重，这些神经节细胞还是存活的，只是被闲置了，因为没有任何信号进入这些细胞。科学家将ChrimsonR导入这些细胞，让它们能够自己感受光。

萨赫勒和他的同事们之前尝试了另一个可以被蓝绿光激活的蛋白。在小鼠体内，这个方案十分成功。但在可见光谱蓝绿端的光能量很高，也因此这个蛋白在灵长类动物模型身上进行试验时遇到了问题。

在正常的哺乳动物视网膜中，一个感光蛋白会通过级联反应激活其他感光蛋白，从而实现信号扩增。正常视网膜中，激活一个蛋白能够打开超过一百万个离子通道。而在光遗传学的理论中，一个蛋白只相当于一个离子通道，所以科学家需要通过其他方法扩增信号，例如提高进光量。这也就是为什么科学家给受试者戴上了护目镜。但正如同我们不能直接盯着太阳看，太多的蓝绿光会对残余的细胞造成损害。科学家转而使用琥珀色光激活ChrimsonR蛋白，从而成功地在有效性和安全性之间达到了理想的平衡。

“尽管这是前进的一小步，但正因为它证明了这个蛋白在人眼中能够工作，我们确实迈出了这一步。”保罗 · 伯恩斯坦（Paul Bernstein）说。他是一位眼科医生，同时也是犹他州立大学医学院的视网膜专家，而他并未参与这项研究。

按计划，这项实验会逐渐提高剂量，而此次报道中的患者接受的是最低的剂量。这位患者最早在2020年2月就与另外两位患者一起被报道第一次恢复了部分视力，当时正好是在新冠病毒导致世界运转停摆之前。另一位接受基因疗法治疗的患者未能成功随访，也没有进一步接受使用护目镜的训练和实验室检查。另外三位患者接受了中等剂量的基因疗法，而还有三位患者准备稍后接受更高剂量的治疗。

除了笔记本，第一位患者能够定位其他物体并进行计数，例如杯子和一小瓶亮绿色的液体。物体越大，对比度越高，患者持续辨识它的能力越强。据报道，这位患者能够在街上看见斑马线，甚至数出白线的数量。在实验室检查过程中，研究者使用脑电图来记录该患者整个视觉皮层神经元的活动，并确认了ChrimsonR蛋白的激活将刺激传递到他的大脑中。

这几位患者身上的变化都不是短时间内发生的。患者在被注射药物后需要4到6个月来使蛋白表达提高到充足的水平，随后还需要几个月接受使用护目镜的训练，然后患者才能将光线直接对准视网膜上表达这种蛋白的细胞。如果需要定位物体，患者需要运动整个头部来前后扫描整片区域。患者能够看到一个由黑白颗粒构成的世界。而如需阅读或者认脸，则需要更高的分辨率，但当前光遗传学暂时无法达到这一水平。

在过去的几十年间，伯恩斯坦医生只能告诉他的视网膜色素沉着患者们，当前对于这种疾病并没有好的治疗手段。而光遗传学在治疗视网膜色素沉着上取得的进步对于他来说是一个让人期待的发展。伯恩斯坦医生说：“这些正在发生的事情在我26年前刚开始行医时看来像是科幻小说一般。”他希望看到更多其他参与该试验的患者的数据。但至少报道中的这个患者其视力的改善传递出令人鼓舞的信号，让人感到患有视网膜色素沉着的人们或许能够有一天看到此前很长时间内看不到的世界。

伯恩斯坦说：“以前我们认为视网膜色素沉着患者的视力很难恢复，但这类高科技的手段让我们大大接近了这一目标。这实在是太梦幻了！”

除了眼科疾病基因疗法公司的研究，现在还有两个其他的临床试验正在测试光遗传学治疗进展性视网膜疾病的效果。第一个开始于2015年，其理论基于此前韦恩州立大学医学院潘卓华所做的未被重视的研究。这项研究目前由从属于艾伯维公司的艾尔建公司赞助。据报道，目前该研究已经成功进行了第一批患者的安全剂量测试，但尚未报道该疗法对患者视力的影响。最近，仿生视觉公司基于康奈尔大学威尔医学院希拉 · 尼伦伯格（Sheila Nirenberg）的实验室研究开发的疗法已经开始招募患者参与研究。该疗法同眼科疾病基因疗法公司一样，结合了基因疗法和一系列仿生护目镜。

资料来源 STAT