脑干这一古老的脑区负责控制呼吸和心率，此外，它还能够调节免疫系统——这是味觉专家关于脑-体轴的新发现。
新研究在小鼠脑干中发现一条环路，可以调节炎症反应以应对病原体和外界其他诱因
研究人员在2024年5月发现脑干中的特定细胞可以调节全身炎症。这些神经细胞对损伤做出反应时，不仅能感知炎症分子，还能调节循环的炎症分子水平，以保护健康组织免受损伤。这一发现将控制免疫系统加入了脑干的核心功能中——这些功能还包括监控心率、呼吸和味觉等方面，并且为治疗关节炎和炎症性肠病等炎症相关疾病提供了新的潜在靶点。
在剧烈运动或是高利害性的考试中，脑会感知到心率急剧增加，并帮助恢复正常节律。脑也能够通过触发化学信号来舒张或收缩血管以稳定血压。这些壮举通常不为人所注意，却体现了生理学中的一个基本概念，即内稳态——生物体在不断变化的环境中保持其内部系统平稳和稳定运行的能力。
现在，在5月1日发表于《自然》（Nature）杂志的一篇文章中，研究人员描述了内稳态甚至掌控着免疫系统中广泛存在的细胞和组织。
研究团队采用了一种巧妙的遗传学方法，在小鼠脑干中鉴定出面对病原体和其他外界因素时负责调节免疫反应的细胞。这篇论文的作者金皞是美国国家过敏和传染病研究所的神经免疫学家，他认为这些神经元的工作方式很像是“音量控制器”，将动物的炎症反应保持在一个合理的生理范围内。
耶鲁大学的免疫生物学家鲁斯兰 · 麦哲托夫（Ruslan Medzhitov）没有参与这项研究，他表示，这一发现可能会让免疫学家感到惊讶，因为他们通常会认为免疫反应的强度是由免疫系统自身的调节机制所决定的。“我们从未想到这一系统之上还会有其他调控机制，但很显然事实如此，”他说，“这项研究告诉我们，脑干的部分区域会参与控制免疫系统。”
或许要改变视角才能够发现这项新研究并非来自一个传统的免疫学实验室，而是一群研究味觉的科学家。
内稳态之味
科学家查尔斯 · 祖克（Charles Zuker）来自智利，从他记事以来，就被感官所深深吸引。在早期研究了果蝇眼中的特定感光细胞后，他对哺乳动物的味觉系统产生了兴趣。他花了超过25年的时间来研究生物体如何分辨甜味、酸味和其他味道，以及如何利用这些信号指导行为。
祖克是哥伦比亚大学生物化学、分子生物物理学和神经科学教授，他表示，有些行为是天生固有的，“当甜味到达脑，脑便会知道这是个好东西；当出现了苦味的信号，脑会知道这是坏东西”。这些信号“触发了预定的动作和行为”，譬如伸手去拿第二块蛋糕或吐出腐坏的水果。祖克和同事们在2000年代克隆了感知甜味、苦味、鲜味、酸味和咸味的受体基因，以研究这种智慧在分子水平上的形成机制。
智利神经生物学家查尔斯·祖克和他在哥伦比亚大学的团队利用他们开发用于研究味觉分子机制的工具，鉴定出了脑干中控制炎症的神经元
这时的金皞正在新加坡国立大学攻读博士学位，研究斑马鱼免疫细胞的发育，并考虑在他职业的下一阶段转向一个更加有挑战性的系统。他在2011年加入祖克的实验室，开始对脑展开研究。
金皞的同事们在2020年发表了一篇具有里程碑意义的论文，证明了脑干和身体存在意料之外的联系。研究者培育了一种没有糖受体的小鼠，这种小鼠无法区别糖水和普通水，那么在预料之中的是，小鼠会平均地饮用糖水和普通水。但在48小时后，笼子中的糖水被喝完了，普通水却没有被动过。
发生了什么呢？研究者发现动物对糖类的偏好并非仅仅由味觉系统介导。这种对糖的渴望源自一条神经通路，它起源于肠道，延伸至脑。尽管小鼠无法尝到糖水的甜味，但肠道中的细胞感知到了糖分，并通过迷走神经（连接身体和脑的“高速公路”）发送信号，引导小鼠渴求更多糖水。这些肠-脑信号激活了脑干中的一群神经细胞。
尽管小鼠没有立即收到味觉的反馈，但它们“学到了糖水中有一些东西让自己感觉很好——这就是它们想要的”，祖克说道。
这些年来，科学家不断利用日新月异的分子工具来解析控制关键身体功能的一些迷走神经通路。哈佛大学医学院的细胞生物学家斯蒂芬 · 利伯尔斯（Stephen Liberles）领导的研究发现，迷走神经具有数十种感觉神经元。其中一种测量肺部空气量，并触发呼气的肌群，另一种感知血压的改变，还有神经元能感受进食后胃的扩张并引发饱腹感。利伯尔斯说：“脑会接收到应接不暇的刺激，需要识别出所有的传入信号以确保生理机能得到适当的控制。”
祖克认为，这类研究使我们“改变了对脑的看法”。脑历来被认为是记忆和情感所在，但它用于监测身体器官、生理机能和代谢以保持内稳态的能量可能远超用于这些高级功能的能量。“实验室中的所有人都开始思考，”他说，“脑对身体生物学的控制会到什么程度？”
然而，免疫系统并非研究者所认为的内稳态的一部分，直到金皞追溯自己的研究根源。
追踪免疫系统到脑
乍一看，味觉的感知和免疫系统似乎没有什么共同之处。前者让我们从不同的菜肴中享受口感和风味，而后者抵御病菌、保护机体。但从本质上来说，两者都是防止异物进入身体的防御系统，金皞表示：味觉系统是食物和饮料的入口，而免疫系统则负责应对细菌和病毒。
几十年前的一项研究便提示迷走神经能够控制炎症反应——意味着一种体-脑轴的存在。金皞思考是否可以利用祖克实验室小鼠模型中的遗传学方法追踪脑部的炎症反应。科学家可以利用这些方法高精度地靶向神经元细胞。“这样我们不仅能鉴定，也能够接近并操纵这些对炎症有反应的神经元，”金皞说道，“我们能通过改变它们的活动来研究它们的功能。”
金皞给小鼠注射一种物质用于模拟感染，并对其脑进行扫描以研究哪些脑区被激活。奇妙的是，脑干中许多被激活的神经元的位置，与那些无法感知甜味的小鼠脑中激活的区域相同。
调节免疫系统的神经细胞和调节味觉的细胞位居脑干的同一位置，这是合理的，神经免疫学家金皞认为：两者都是防止异物进入身体的防御系统
金皞和同事们想知道哪些脑回路涉及其中。他们在一个实验中切断了迷走神经，发现在缺少迷走神经信号输入的情况下，脑干神经元并不产生反应——这说明迷走神经在脑-体免疫环路中起到关键作用。他们接着利用遗传学技术调节脑干神经元的活性。当活性降低时，小鼠会出现失控的炎症反应，表现为促炎分子的升高和抗炎分子的下降。而当神经元活性上调时则相反，抗炎分子迅速增加，而促炎分子的水平大幅下降，抑制了炎症反应。
利伯尔斯认为这些发现提出了新的问题，举例来说：其他细胞和神经环路如何配合这些神经元调节免疫反应？神经系统中是否还有其他中枢控制器？他认为，在脑和免疫系统之间可能存在“多条交流的高速公路”。
“最重要的问题是特定的神经环路会主动监视机体的哪些内在状态，”麦哲托夫在邮件中表示，“我们已经知道了其中的一部分（心率、血压和血氧等）。但现在我们发现炎症状态和免疫系统也在一定程度上被脑主动监视和控制。”
或许这一发现中最令人兴奋的部分是它的医疗潜力。在最后一组实验中，研究团队表明，在小鼠中激活迷走神经-脑干环路可以恢复免疫平衡并预防类似溃疡性结肠炎和败血症的炎症状态。这提示了用来治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、1型糖尿病和其他炎症性疾病的潜在新策略。
利伯尔斯认为，类似的机制可能也存在于人类身上。在小鼠和人类中，“感官系统如何工作的总体蓝图实际上相当相似”。最终目标是设计一种方法来控制人类的这些免疫平衡环路，以减轻特定器官或疾病的炎症状态。“这是理想，”他说，“而我认为这是可以实现的。”
————————
资料来源 Quanta Magazine