研究人员发现，依靠端粒延长替代机制（ALT）增殖的癌细胞，端粒上竟出现了着丝粒蛋白。这对开发出新的癌症诊断标志物而言具有重要意义。

端粒位于染色体末端，可以保护染色体免于降解或与其他基因组片段异常融合，这类异常融合会加速衰老、诱发癌症。80%~95%的癌细胞依靠端粒酶维持端粒长度，进而实现无限增殖。但有一小部分癌症（主要是软组织癌和骨癌）依靠ALT通路“存活”。ALT通路是癌细胞走投无路时启用的最后求生机制。与利用端粒酶维持端粒长度不同，它是借助DNA修复途径来延长端粒，这就使得此类癌细胞对常规抗癌疗法更具耐受性。

十多年前，美国匹兹堡大学医学中心名为罗德里克 · 奥沙利文（Roderick O’Sullivan）的遗传学家通过蛋白质组学筛查，分析了ALT阳性细胞与表达端粒酶的阳性细胞中端粒的差异。他竟然在ALT端粒中检测到了着丝粒蛋白，这令他震惊不已。着丝粒和端粒无论在位置上还是功能上都相差甚远，因此他将该现象判定为实验误差，遂搁置了这项发现。

然而，几年后，奥沙利文课题组的博士后研究人员拉吉妮 · 巴格瓦（Ragini Bhargava）再次观测到这一反常现象。这促使他们重新审视这一发现并深入探究。在2026年6月发表于《自然》（Nature）的一项新研究中，奥沙利文及其同事发现，着丝粒在ALT癌细胞的端粒上留下了“足迹”；通过这些交互作用形成的独特标记，在维持癌细胞端粒的完整性方面起着重要作用。目前，针对侵袭性极强的ALT肿瘤，临床上尚无有效的诊断方式，而这一基因组特征极具潜力，有望成为新的癌症诊断标志物。

当初奥沙利文认定在端粒中检出着丝粒蛋白是实验假象时，巴格瓦坚持追查。她利用免疫染色技术，在标准的ALT细胞系中发现了端粒和着丝粒相关基序（即α-卫星重复序列）存在异常交互。该基序通常包含着丝粒蛋白A和B（即CENP-A和CENP-B）。巴格瓦还通过DNA测序技术验证了这一发现。奥沙利文补充道：“在每一种被选定的ALT癌细胞系的端粒区域，都明确存在与该基序的关联。”他们在ALT神经母细胞瘤样本中也检测到了相同的基序，证实该现象同样发生在人体实际肿瘤组织内。

奥沙利文与巴格瓦表示，后续将继续深挖关于ALT的研究发现

为进一步解析这一分子特征，研究团队借助长读长测序技术进行了定向甲基化检测，在特定染色体的端粒区域发现了离散排列的CENP-A染色质足迹。他们发现在一些染色体上，这些足迹恰好位于DNA甲基化水平急剧下降的区域。借助该技术，研究人员成功绘制出ALT肿瘤细胞独特的表观遗传变异图谱。

为探明这些着丝粒特征的形成机制，研究团队通过干扰“α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁”（ATRX）蛋白的表达来模拟ALT通路的激活过程。ATRX是ALT细胞中最常发生突变的基因。当研究团队将ATRX基因被敲除的ALT阳性细胞与正常非癌细胞进行比较时，他们发现ATRX基因缺失与DNA低甲基化会促进这些着丝粒染色质特征的形成。同时，限制CENP-A的积累会影响端粒完整性，这就凸显了着丝粒蛋白在维持ALT癌细胞增殖中的关键作用。总体而言，这些发现为端粒与着丝粒之间的交互作用提供了证据，并且表明这些“足迹”在ALT肿瘤中发挥着重要功能。

巴格瓦表示：“这项研究可谓结合了天时和地利。如果我们在5年前开展同样的研究，结果会大不一样。”她补充称，测序技术和端粒到端粒组装技术的突破，为该研究的相关分析提供了巨大助力。

悉尼大学及澳大利亚儿童医学研究所的遗传学家希尔达 · 皮克特（Hilda Pickett）专注于研究端粒维持机制，长期以来对ALT抱有浓厚兴趣。她本人并未参与这项新研究，却对研究成果给予高度评价：“这篇论文非常精彩！其优势在于，研究团队运用了多种前沿基因组技术，同时构建了多套细胞模型。我很惊讶我们之前竟然没有真正注意到或认识到这一点。”

谈及该成果在领域内的影响，皮克特提出多个感兴趣的方向：这类分子足迹的分布范围是怎样的？为何它们会定位于特定端粒区域？该现象是否在其他癌症中同样存在？能否依托该发现开发出新的疗法？她指出：“这是一个极具潜力的研究体系。”

奥沙利文与巴格瓦也持相同观点。尽管癌细胞非常狡黠且适应力强，但研究团队仍然希望通过后续研究找到新的治疗靶点。

资料来源  The Scientist