我们的遗传学遗产并不像许多生物学家曾经设想的那样，是一张蓝图或一套算法，而是全然不同的另一种事物。
自20世纪50年代脱氧核糖核酸（DNA）的分子结构被成功解析以来，它一直被许多生物学家誉为“生命的秘密”。他们读取并研究了生物细胞中DNA储存的信息（基因组），并断言这个遗传数据库必然是某种蓝图、程序或算法。然而，如果DNA真的蕴藏着某种关于生命运作机制的重大秘密，那么生物学家至今仍未能找到它。
事实上，人类基因组与其说是一份脚本，不如说是一道谜题，而且研究越深入，谜题反而越难。获知完整的DNA序列——也就是我们全部的约30亿个DNA化学构件的排列顺序——并没有带来太大的帮助。1990年至2003年开展的国际人类基因组计划几乎完整地推导出了这一序列，却发现人类基因组中只有不到2%发挥着基因的功能。
如今明确的是，理解人类基因组不再只是弄明白“每个基因有什么作用”。更深、更难的问题在于：这些基因究竟是如何使用的？或者说，是如何受到调控的？而这个问题似乎牵涉基因组剩余内容中的一部分，甚至可能是绝大部分。通过开启和关闭不同组合的基因，同一套材料便可以产生我们体内各式各样的细胞类型。细胞还会根据邻近细胞以及周围环境不断传来的信号，时刻调控自己的基因。然而，控制基因调控的过程复杂得惊人，以至于一些生物学家怀疑，我们的人脑是否有一天真的能够完全理解它——理解基因组究竟是怎样工作的。
有些研究人员希望能将这项分析工作外包给人工智能。诸如Evo 2、Genos以及谷歌DeepMind的AlphaGenome等基因组“基础模型”接受了海量基因组数据的训练，生物学家利用它们预测DNA序列的差异如何影响生物学过程，并最终影响整个生物体的性状（包括疾病风险）。这些算法无须担心那些复杂的调控机制。理论上，所有这些复杂性都被纳入了算法的“训练”之中，而算法通过训练能够从已知案例中推导关联性。
这种方法很可能有用，但对于那些渴望真正理解基因组乃至生命本身如何运作的人来说，还远远不够。而且，也许更重要的是，基因组本身可能根本不适合用这类人工智能模型假定的那种简单直接的“输入-输出”方式。
这是因为，基因组既非蓝图，也非算法。它是另一种东西。
传统观点
考虑到基因组是大约40亿年演化过程的产物，我们或许不该对它如此复杂感到意外，真正令人意外的在于其复杂性的具体表现形式。“如果让我们坐在设计桌前从头开始设计，我们绝不会把基因组设计成现在这个样子。”研究基因调控的美国哈佛医学院生物学家凯伦 · 阿德尔曼（Karen Adelman）说。
传统观点认为，我们DNA中的一小部分包含着制造蛋白质分子的代码，而这些蛋白质负责协调细胞中的各种化学活动。每一种蛋白质的制造指令都储存在相应的基因中（人类大约有2万个这样的基因），而基因序列的长度可以从几十个DNA“字母”到将近300万个不等——“字母”代表的是被称为核苷酸的分子。根据基因制造蛋白质分为两个阶段。首先，一种名为聚合酶的酶会逐个“字母”地读取DNA，并在一种名为信使核糖核酸（mRNA）的关联分子中创建该代码的副本。这个过程叫作转录。随后，mRNA被一种名为核糖体的分子机器读取并构建出蛋白质，这个过程叫作翻译。核糖体制造出的蛋白质随后各自执行任务，参与构建和维持生物体。
这幅图景大体上仍然是正确的。“但事实证明，基因可能并不是基因组中最有意思的部分。”阿德尔曼说。
更为重要的是基因如何受到调控，也就是它们怎样被开启和关闭。我们其实与更简单的生物共有某些基因。一个细胞需要哪些蛋白质，会随着时间以及细胞类型而变化：例如，肌肉细胞、脑细胞和皮肤细胞的需求各不相同。而编码这些蛋白质的基因如何受到调控，则取决于基因组中那些并不编码蛋白质的部分。
早在20世纪60年代，生物学家就已经知道基因调控，也知道“非编码”DNA参与其中。但很多年来，他们对此的大部分认识都来自对细菌等简单生物的研究：在细菌中，调控原则通常比较直接。然而，人们逐渐认识到，在我们这样的复杂真核生物中，基因调控要复杂得多，它涉及多套彼此重叠的监督和控制系统，而每一套系统又有自己的复杂性。
转录因子
转录的启动依赖一种叫作“转录因子”的蛋白质。它们就像基因调控系统中的运营经理。这些蛋白质会附到DNA的特定区域（通常靠近目标基因）并招募聚合酶，让后者制造一份mRNA拷贝。在细菌中，转录因子很像钥匙，可以插入DNA上独特结合位点的“锁”中。但它们在复杂生物中并不这样运作。转录因子在人体内的作用逻辑要难理解得多。
首先，我们的转录因子对于特定的DNA结合位点并不表现出特别强的偏好。其次，它们通常成对或成群工作。给定的转录因子在不同情境下甚至可能产生不同的效果。例如，它可能在一种细胞中激活基因转录，却在另一种细胞中抑制转录，具体效果要取决于周围的其他转录因子。
阿德尔曼说，细菌中的调控往往遵循一种“或（OR）”逻辑：某个特定信号会决定开启或关闭某个基因——要么这样，要么那样。但在人类基因组中，逻辑更接近计算机科学中的“与（AND）”：必须整合许多信号才能作出调控决定——这个条件满足，那个条件也满足，还得再加上另一个条件。这样一来，调控就能够更加敏锐地响应具体情境中的细微差异，且调控机制会更像可以连续调节的旋钮，而不是简单的开关按钮。“这正是我们调控复杂性之美的一部分。”阿德尔曼说。
当转录因子与基因组相互作用时，它们会结合到被称为“增强子”的DNA片段上，而增强子本身又带来了另一道谜题。
增强子
增强子是转录因子的聚集点，被认为对转录起着决定性作用：它们向等待中的聚合酶发出“启动”的信号，让聚合酶根据DNA序列制造mRNA。这看似很简单，但要将增强子映射到各自对应的基因远非易事。我们的基因组中存在几十万个甚至可能是数百万个增强子。也就是说，我们拥有的增强子数量远远超过基因数量。每个基因可能受到许多个增强子的影响，而每个增强子也可能影响许多个基因。
“在人类基因组计划完成25年后的今天，我们仍然不知道基因组中所有增强子的位置，更别提弄清楚它们发挥作用时究竟在做什么、控制了哪些基因，这真是够尴尬的。”英国爱丁堡大学基因组生物学家温蒂 · 比克莫尔（Wendy Bickmore）说。
生物学家的确知道一点：大多数增强子不会对单一转录因子作出响应。比克莫尔说：“增强子的激活需要鸡尾酒式的组合，正是这种特性赋予了增强子如此精妙的特异性——因为只有在某个时间点的某种细胞里，你才能拥有结合并激活该增强子的正确因子组合。”
正如人们预期的那样，一些增强子位于它们调控的基因附近，甚至位于基因内部的DNA区域。但另一些增强子离目标基因很远——可能相隔数百万个核苷酸，中间甚至夹着许多其他基因。比克莫尔表示：“这些所谓远端增强子的存在似乎很荒谬，你要如何才能把那边的信息传到这里，传给那个需要被激活的基因？”
其中一种答案，是形成一个环。
环与枢纽
远端增强子通过巨大的DNA环（或者更严格地说，染色质环）被带到它们所调控的基因处。染色质是DNA及其包装蛋白的结合体，它可以像从毛线团中抽出毛线一样展开。这些环由一种被称为黏连蛋白的马达蛋白创建，该蛋白沿着DNA链移动，并根据需要把DNA挤出，从而形成环状结构。
一旦黏连蛋白形成一个环，把相关元件拉到一起之后，接下来会发生什么？人们过去以为，这些元件接下来会紧紧粘在一起，或是组装成一台分子机器，但事实并非如此。相反，这些组分似乎会形成一个松散却高密度的团块，并在其中以相当微弱、短暂且无差别的方式相互作用——就像一个临时委员会。有时，这种结构被称为“凝聚体”。
这些转录枢纽具有极高的流动性，且因细胞而异。“这里可能正在挤出一点环，而下一个细胞里可能是在另一个地方发生，整个系统的更新速度快得惊人。”比克莫尔说道。即使两个细胞在名义上完全相同（例如都是皮肤细胞），在任何时刻，它们内部的基因调控机器的确切行为也绝不完全相同。
染色质环只是基因转录取决于其周围染色质形状和结构的原因之一。
染色质形态
教科书中的染色体通常被画成紧凑的X形染色质簇。但只要细胞并非正处于活跃分裂状态，它的染色质就会展开，看起来像一团纠缠不清的乱麻。不过，这种混乱之中存在着秩序。染色质的部分区域被紧密压缩成一种称为“异染色质”的形态，其中紧密的DNA相对难以被转录因子触及，因此里面的基因通常处于沉默状态。染色质的其他部分则比较松散、开放，且更容易触及，它们被称为“常染色质”。
细胞中存在一些特定的酶负责包装和重新包装染色质，从而控制转录。换句话说，重要的不仅是DNA编码了什么信息，还包括DNA在空间中以怎样的物理形态存在，以及这种形态如何动态变化。“我们已经不再把基因组看成一段线性的DNA代码，”比克莫尔表示，“将这种高度动态的三维折叠视为基因调控绝对固有的属性，是一个非常令人兴奋的转变。”
这种三维组织方式的一个特性是染色质片段会聚集成名为“拓扑关联结构域”（TADs）的区室。在一个TADs内部，多个基因似乎会受到协同调控，也就是被成组地开启或关闭。这样的分组可以让成套基因共同保持活跃或沉默，从而形成不同类型的细胞，并赋予它们不同功能。黏连蛋白同样参与重排染色质以构建TADs的过程，而这也是一种我们细胞中的染色质不断被重新排列的动态过程。
染色质形态还会受到一种被称为“表观遗传标记”的化学修饰的影响：这些小分子会附着在名为组蛋白的DNA包装蛋白上，或是直接附着到DNA上。某些表观遗传修饰能够改变组蛋白上的电荷，进而改变这些蛋白质相互吸引或排斥的方式，于是染色质的包装结构也随之改变。染色质上的表观遗传修饰，就像添加在DNA脚本上的注释，会改变其在特定语境下的含义。当细胞分裂时，这些表观遗传注释也会被复制。
然而，这些标记究竟是怎样、在何时被添加和改变，每一种标记又对基因活动意味着什么——这些都是没有简单答案的复杂问题。一些研究人员提出存在一种支配这类基因调控的“表观遗传密码”，但是否真的存在如此系统化的机制，目前还远未明确。
诸如此类的种种过程，都能够决定一个基因是否会被转录成mRNA。然而，还有更深层次的调控，决定着mRNA是否会被翻译成相应的蛋白质以及最终会产生哪一种蛋白质。
RNA的介入
这种转录后调控往往受到所谓“非编码RNA分子”的控制。这些寿命很短的RNA分子不像mRNA那样充当制造蛋白质的模板，而是承担其他特有的任务。mRNA由DNA的蛋白质编码区域（编码基因）产生，而非编码RNA则由其他DNA区域转录而来，这些区域如今通常被称为“非编码基因”。非编码RNA功能多样，在细胞中承担着各种不同的角色。研究人员每天都在发现它们的新功能，而其中许多，甚至可能大多数似乎都参与了基因调控。
例如，被称为microRNAs（微RNA）的小型非编码RNA可以在mRNA被翻译成蛋白质之前将其沉默；它们通过引导特定的酶找到某个mRNA并将其降解或进行化学修饰来做到这一点。microRNAs并非单独执行这项工作，而是与转录因子类似，以组合、成群方式发挥作用，而且作用对象相当广泛：一个给定的microRNAs可能会调控许多种mRNA，而给定的mRNA又可能受到许多种microRNAs调控。
细胞为什么要在制造出mRNA后，又阻止它被翻译成蛋白质？这种转录后调控就像是设置了另一个检查站，检验细胞是否真的需要某种蛋白质。microRNA可以被动员起来，让细胞能够根据眼前的情况即时调整基因表达。从这个角度看，基因组的运作不像是计算机程序不可避免地一步步执行下去的过程，而更像一个能够适应环境、不断作出响应的过程。
转录后的另一层复杂性在于，mRNA只有在经过重组之后才能被翻译成蛋白质。刚刚完成转录的mRNA既包含编码蛋白质片段的序列（被称为外显子），也包含不应该被翻译、需要剪除的序列（被称为内含子）——严格来说，这种尚未编辑的RNA被称为前体mRNA。剪掉内含子并把外显子拼接起来的工作，由一种名为“剪接体”的分子装配体完成，它由数种蛋白质以及各种非编码RNA共同组成。
剪接体本身同样对具体情境很敏感，因此，它可能在一种细胞中将一份前体mRNA剪接以编码某种蛋白质，却在另一种细胞中将该前体mRNA剪接后编码另一种略有不同的蛋白质。有时候，这些不同的蛋白质“异构体”可以发挥截然不同的作用。例如，转录因子经常会发生这种可变剪接，而它们的异构体可以承担不同的调控任务：有些可能会激活基因表达，另一些则抑制基因表达。
制衡机制
综合来看，此类调控机制表明，基因组绝非某种在后台自动运行、负责构建并维持我们生命的程序。实际上，我们的细胞一直在就“怎样使用自己的基因”这个问题做出复杂的决定：既包括基因包含的信息，也包括基因的物理结构。
因此，为了启动转录，细胞需要召集一个相当松散且模糊的“委员会”，其中包括转录因子和增强子等各种组分。而转录能否发生，同时也取决于染色质链在那个时刻具体怎样成型和塑形。接下来，从mRNA到最终具有功能的蛋白质之间，还有更多层次的决策与执行。
还要记住的是，从转录因子到非编码RNA，所有的参与者本身又都是在同样依赖情境的过程下由基因组制造出来的。这使基因组变得很像一种递归、自指的系统，也就是计算机科学家侯世达（Douglas Hofstadter）所说的“怪圈”。基因组作用于自身，关注着自身的历史（例如，正是它的历史决定了当前的染色质构象和表观遗传标记），又不断响应来自细胞内部和外部的信息。所以，它不是蓝图。
也正因为如此，它极难理解。“如果我是上帝，我肯定不会把它设计成这样，”比克莫尔说，“但它就是这样！”
那么，为什么像我们这样的动物体内的基因调控会如此复杂？一种可能的答案是：演化并不具备以高效和透明逻辑进行设计的远见。它只会在现有的机制基础上不断修修补补。或许确实如此，但真核生物的基因调控并不仅仅是细菌调控机制的“混乱版本”。它遵循着不同的原则，而这些原则肯定有其存在的原因。
比克莫尔猜测，基因组调控的这种复杂性可能是生物体产生复杂性的唯一途径。例如，具有多种组织类型和多样化生活方式的生物体需要对特定细胞中哪些基因应该开启或关闭具有更强的控制力。这就要求DNA中出现越来越多的非编码调控序列。但这样一来，它们就无法全部挤在目标基因周围了。
“随着复杂性的增加，你需要添入越来越多的增强子，”比克莫尔说，“但你要把它们放在哪里？于是你开始把它们放得越来越远。一旦它们足够远，你就开始需要TADs以及三维的（染色质）折叠，才能让这些东西发挥作用。”
我们之所以需要调控的复杂性，还因为在漫长的演化中，人类基因组通过一种被称为“转座子”的跳跃遗传物质形式积累了大量来自寄生性病毒的DNA。这些序列插入了我们染色体的各个角落，而且非常擅长复制自己。为了从有用的DNA中筛除这些有害的DNA，我们需要额外的调控层级，从而确保细胞不会去翻译那些它们根本不需要，甚至可能会主动造成危害的RNA。
鉴于我们基因组的运作中存在如此多依赖具体情境的制衡机制，它显然不是一个能在任何情况下可预测地产生相同结果的程序或算法。实际上，它是一个开放的信息系统，能够对外部输入和基因组的内部状况动态作出响应。如果人工智能仅仅依赖基因组内的遗传序列预测基因组的行为，基因组的这种特性将构成一项挑战。
“高度敏感的器官”
AlphaGenome等基于人工智能的基因组基础模型的开发者们希望，上述所有调控层级——转录因子、剪接、表观遗传标记、染色质环、染色质包装等等——最终都能够被隐式地包含在算法习得的“遗传序列与生物体性状之间的相关关系”之中。只要模型能够作出准确的预测，他们可以接受把上述的复杂性全部塞进一个黑箱里。但这种方法真的行得通吗？
“我相信AlphaGenome会很有用，但它也存在局限，”比克莫尔说，“在我看来，最大的缺口在于人体本身的复杂性——在于所有不同的细胞类型，以及它们在发育过程中怎样随时间变化。而所有这些数据目前都是缺失的。”
从根本上说，研究人员面临的挑战在于，基因组并不是一套静态、线性的指令。它具有高度动态性，会根据具体情境使用其中的信息，具有组合性和多泛性的逻辑。“至于我们究竟是否能够让AlphaGenome这样的算法捕捉到这种特性，”比克莫尔说，“我不知道。”
然而，问题甚至比这更加深远，因为包括我们每个人在内的特定生物体的功能运作并不只取决于基因组。饮食、环境、微生物组以及（至少对我们而言）文化等其他因素，同样可能产生巨大影响；这些影响不仅体现在我们的行为方式和健康状况上，还可能体现在基因组本身所处的状态中。生物学家埃德里安 · 伍尔夫森（Adrian Woolfson）是位于美国加利福尼亚州的生物技术公司Genyro的联合创始人，该公司希望利用人工智能系统开展所谓“生成生物学”探索。伍尔夫森把围绕生物体的这片信息云称为“信息组”。
“虽然人类基因组构成了人类信息组的基础，但其他层次的非基因信息同样重要。”在伍尔夫森2026年4月出版的《论物种的未来》（On the Future of Species）中，他如是写道。他认为，基因组基础模型甚至无法预测遗传突变的所有后果，因为相关信息从一开始就不（全部）存在于基因组序列之中。
那么，我们究竟应该如何理解基因组呢？或许，能够捕捉基因组真正的运作方式的比喻，只能来自生物学本身。2020年，生物学史学家艾芙琳 · 福克斯（Evelyn Fox）把基因组比作“一个极其敏感的反应系统”。她表示，与其说基因组是一串导致各种性状形成的基因序列，不如说是“一种根据自身从环境中持续接收到的不断变化的信号，来调控特定蛋白质产生的装置”。
这种说法听起来和遗传学家芭芭拉 · 麦克林托克（Barbara McClintock）在因发现转座子而获得1983年诺贝尔生理学或医学奖时的获奖演讲内容非常接近。她当时宣称，基因组是“细胞中一个高度敏感的器官，它监控着基因组活动并纠正常见错误，感知异常和意外事件并对其作出反应，且通常是通过重构基因组来实现”。
自那时以来的研究不断充实着这幅图景：人们揭示了染色质的形态与其DNA序列所编码的信息同等重要；成群的分子协同重组染色质，并根据具体情境，通过集体决策来决定如何使用其遗传信息。没有任何人类技术以这种方式运作，因此“蓝图”“程序”或“算法”等比喻永远不够贴切。
尽管基因组极其复杂，比克莫尔仍然乐观地认为，我们最终能够理解它的运作方式。“我们现在已经开始抓住它的脉络了，”她说，“我们也许还不清楚所有细节，但我认为整个领域正在逐渐汇聚成一个共同的框架，大家开始沿着相似的思路思考。”人工智能无疑能够帮助人类梳理和理解生命运作的细节，但最终，要辨认出其中最根本的原理，仍然要靠人类的推理能力。
“麦克林托克当年说的话，比当时人们所意识到的更切中要害，”阿德尔曼说道，“她真正指出的是，基因组不是静态的——它是活的。”
资料来源 Quanta Magazine
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本文作者菲利普·鲍尔（Philip Ball）是英国科学作家，经常为《自然》（Nature）、《新科学家》（New Scientist）、《鹦鹉螺》（Nautilus）等众多杂志和媒体供稿
