药物与认知行为治疗相结合的办法，也许最后可以终结不眠之夜的痛苦。
你卧室的卫生状况如何？如果睡眠治疗师问了你这样的问题，他们并非想了解你打扫卧室的习惯，或是你洗衣服的程序。他们所关心的是囤积在床周围的另一种形式需要清理的东西：可能是来自床对面的电视；也许是刚下载到你的电子阅读器上最新的惊悚小说；或是每次收到新电子邮件时，智能手机的鸣叫。
改善睡眠卫生――清理卧室里的小玩意儿和其他一切可能会增加你的焦虑不安、或是使你更清醒的东西。这项技术已经被证明，对于很多经常难以入睡的人是有效的。
三分之一的成年人每星期至少有一个晚上无法入睡，或是难以有长时间睡眠。这其中约有一半的人因为晚上没休息好，影响到了第二天的正常工作。“我们无法忽视失眠症，这是普遍存在而且严重影响到公众健康的问题。”加拿大魁北克拉瓦尔大学专攻失眠的临床心理学家查尔斯·莫林（Charles Morin）说，“失眠对于个人来说是很大的负担――可能会使患抑郁症的风险和发生事故的风险增加――对社会来说也会有直接和间接的损失，包括工作效率的降低。”
但可供选择的治疗方案却是有限的：尽管失眠是一种长期存在的状况，但通常只有当失眠给人们造成严重困扰，或是使人们在白天出现明显障碍时，才会推荐服用安眠药，而且只能是短期服用。比较有希望的替代方法是心理治疗，包括睡眠卫生的教学，但是被失眠所困扰的人的绝对数量之多，使得认知行为治疗作为大众一线治疗变得不切实际。
有所帮助的药物
纵观人类历史，人们一直在服用药物来帮助睡眠。古埃及人和希腊人服用罂粟和大麻的提取物。19世纪下半叶，这些草药提取物被合成药物所取代，例如水合氯醛和溴化钠，可以通过抑制神经元活动使大脑镇静。
由于技术的持续发展，后来安眠药被应用于临床，而且人们正在不断地制造出越来越安全和有效的安眠药。第一种巴比妥类安眠药在经实验证明其对狗的安眠作用之后，于1904年投放市场。20世纪60年代，出现了苯二氮卓类安眠药，例如安定和羟基安定。现在常用的安眠药，一般是非苯环类药物，20世纪90年代应用于临床，有唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆――被称作是“Z”组类药物，是医生最常开的药方。
所有这些安眠药物发挥作用的方式基本一样：它们与存在于大脑中枢神经系统的γ-氨基丁酸神经末梢发生相互作用。γ-氨基丁酸是大脑的主要抑制性神经递质，可以镇静大脑细胞活动。因此，巴比妥类药物和苯二氮卓类药物也可以用作镇静剂和抗焦虑治疗。需要特别指出的是，位于下丘脑的生成γ-氨基丁酸的神经元形成了“中央转换器”的关键组成部分，正是这个“中央转换器”触发了从清醒到睡眠的状态改变。
γ-氨基丁酸神经末梢可以分为两类：γ-氨基丁酸A型受体和γ-氨基丁酸B型受体。安眠药可以对γ-氨基丁酸A型受体起到束缚的作用，强化γ-氨基丁酸神经递质的活动。由于γ-氨基丁酸抑制了大量的中枢神经系统功能，因此强化γ-氨基丁酸神经递质的活动会引起一连串的副作用。众所周知，巴比妥类药物的安全剂量是我们必须要注意的，只多一点就会对控制着心律和呼吸的生命中枢产生致命的抑制作用。即使是较低的、非致命的剂量，可能都会使人健忘，有时会导致病人忘记自己已经服用过药物，因而再去服用更多的药物――一个很危险的循环反复，容易导致用药过量。习惯性的服用安眠药的人，容易上瘾，身体上会对药物产生依赖，因此当他们试着停止服药时，会经历很严重的戒断症状。
与巴比妥类药物相比，苯二氮卓类安眠药物更有效力，同时也不太可能产生用药过量的情况。但是仍然有风险，可能会出现对药物的身体依赖性和生理依赖性。另外，还可能会有“后遗症”――困倦的睡意，只有当药物效力渐渐地消退，才能一点点地消失。“很多人担心自己的睡眠质量不好会影响到第二天的正常工作，因而服用安眠药，”圣地亚哥斯克里普斯诊所专门研究睡眠障碍的丹尼尔·克里普克（Daniel Kripke）说，“但是绝大多数关于失眠症的研究表明，安眠药并不会使人们第二天的工作表现更好。相反，会更糟。”
与苯二氮卓类药物相比，“Z”组类药物的“后遗症”要轻得多，因为它们在人体内的半衰期较短，往往在第二天早上就不太可能感觉到药效了。对比研究表明，“Z”组类药物一般比苯二氮卓类药物的安眠药效要快上几分钟，并且很大程度上减少了第二天的困倦睡意。
然而，即使是“Z”组类药物也会导致第二天上午的活动更具风险，例如开车。一项研究表明，一半以上的试验参与者，在服用过佐匹克隆8.5小时之后，开车的状况要比血液酒精含量为0.05%（很多国家驾驶者的法定酒精限度）的驾驶者的状况更糟糕。由于缺乏长期的临床试验，以及不断增加的潜在的风险――病人可能会对安眠药产生依赖性，一般建议“Z”组类药物只能短期服用。
流行病学的研究表明，我们有充分的理由保持谨慎。根据一份最近由克里普克与他人合作撰写的报告：在两年半的研究期间里，服用唑吡坦和羟基安定等安眠药的病人的死亡率是未服用安眠药的病人的4倍。研究人员估计，2010年，美国约有50万人的死亡均与安眠药有关。
然而，目前安眠药确切的危险性还是未知的。“很明显，服用安眠药和死亡是有关联的，”法国里昂神经科学研究中心致力于睡眠研究的林建生（Jian-Sheng Lin）说，“但两者间直接的因果关系还有待证实。”他一直在研发新的安眠药。
一定有效的药物
如何使安眠药对人体更安全呢？一种目前看起来很有希望的办法就是，设法使安眠药与γ-氨基丁酸A型受体发生作用时更具选择性。γ-氨基丁酸A型受体可以细分为几个结构不同的亚型。苯二氮卓类药物激活它们的方式相对随意，对6种亚型中的4种产生束缚作用（这4种亚型包含α1、α2、α3或α5亚单位）。较新的安眠药的作用方式则具有选择性，例如，唑吡坦较倾向于对包含α1的受体亚型产生束缚作用，而另一种非苯二氮卓类药物右佐匹克隆，则略倾向于选择包含α2和α3的受体亚型。
研究人员想要试着弄清每一种受体亚型所发挥的作用。马萨诸塞州贝尔蒙特的麦克莱恩医院，遗传神经药理学研究者乌维·鲁道夫（Uwe Rudolph）利用分子遗传学来实验检测：是否苯二氮卓类药物的各种药效――镇静、助眠和解除焦虑，是通过特定的受体亚型来实现的。在实验中，鲁道夫的研究团队逐一使实验小鼠的每一个受体亚型发生基因突变，以此检测苯二氮卓类的药效。
将安定注射给α1亚单位突变的实验小鼠，发现该药物已不再具有镇静作用：给小鼠注射惊厥剂，安定已不能平息小鼠的肌肉活动。而α2亚单位突变的实验小鼠在被注射了安定之后，研究人员发现该药物已不再具有缓解焦虑的作用，这表明，安定的抗焦虑药效是通过这种受体亚型来实现的。所有的迹象似乎已经一目了然。
鲁道夫和他的同事们利用脑电图，通过衡量α1变异小鼠大脑活动中特性的改变，监测被注射了安定的变异小鼠的睡眠状况。这时，出乎意料的事情发生了。“我们预计，既然α1的突变会使安定失去镇静作用，那么它也会影响到安定的助眠作用，”鲁道夫说，“但情况并非如此。”相反，在接受安定注射后，α1亚单位突变的小鼠和未变异小鼠可以一样睡得很安稳。
至于α2变异小鼠，脑电图描记器的示值读数同样令人困惑。未变异小鼠和α2亚单位突变的小鼠存在巨大的差异，表明安定的助眠药效是经由包含α2亚单位的受体的介导作用来实现的。
如何能够针对特定的γ-氨基丁酸A型受体来改进安眠药物的安全性？变异小鼠实验所反映出的错综复杂的信息，未能给我们指明一个清晰的方向。鲁道夫说，“导致这一问题的部分原因在于，现有的安眠药发生作用时对γ-氨基丁酸亚型的选择性较弱。”如果药物作用可以与γ-氨基丁酸亚型一一对应的话，问题就可以得到解决。但这样的化合物目前还是未知的，因为没有更有力的证据可以证明，药物与γ-氨基丁酸亚型的选择对应性可以帮助改进目前的“Z”组类药物，药物研发者是不会忙于此类药物的研发的。由于此类化合物的缺乏，针对γ-氨基丁酸的、新型安眠药的研发，就此陷入困境。
同时，替代目标的出现，使我们又看到了希望：新一代的安眠药可以完全避开γ-氨基丁酸受体。
实际上，组胺受体阻滞剂是可以作为安眠药来使用的，例如一次剂量高达150毫克的多虑平作为抗抑郁药，已被使用了几十年。“有证据显示，减少服用剂量服用3毫克或6毫克是有助于睡眠的，而且副作用也很小。”克里普克说。
一般认为，多虑平主要针对被称作是H1的受体，这种受体遍布于人体内。但法国里昂神经科学研究中心的林建生及其同事正致力于研究H3受体，该受体以较高的密度分布于下丘脑，而控制人们觉醒与睡眠的“中央转换器”正是位于下丘脑。“我们利用H3受体拮抗剂来对付白天过度嗜睡的睡眠紊乱状态，同时我们认为H3受体激动剂是有助于睡眠的。”林建生说。用于动物身上的实验证实，刺激受体可以改善睡眠。他补充说，“作为药物研发目标，它还处于概念的验证阶段，但我们正在研究备选的受体激动剂。”
制药公司自身还有其他目标。上世纪90年代晚期，有几个研究小组发现，一种名为食欲素的神经递质的缺乏，或是探测食欲素的神经元的不足，都会引起发作性睡病。自那时起，人们就研发了几种备选的食欲素受体拮抗剂，模拟发作性睡病的效果，引发睡意。这一思路的最新研发成果就是苏沃瑞赛特，默克制药公司在完成了苏沃瑞赛特的临床试验后，最近向美国食品药物管理局呈请批准。实验结果显示，与现有的安眠药相比，苏沃瑞赛特对人体来说更加安全。最近，默克公司以小鼠和猴子作为实验对象，将一种名为DORA-22的与苏沃瑞赛特相关的化合物，同安定、唑吡坦、右佐匹克隆作了比较。实验证明，只有DORA-22，在服用适当的剂量时，能够在帮助睡眠的同时，不损害动物的认知和记忆。
心胜于物――认知行为疗法
尽管药物研发者仍在继续努力地研发新一代更有效的安眠药，克里普克和其他研究人员还是认为，其实已经有了最好的解决办法，而且是和药物毫不相干的。认知行为治疗是一种心理疗法，目的是要消除各种条件下的机能失调的思想和行为，从抑郁症到饮食紊乱，无所不包。
要学会如何有良好的睡眠卫生，是认知行为疗法的一个至关重要的行为因素。卧室里的任何小玩意或是其他可能会引发焦虑、提高警觉的东西，患者必须要将其移除。只有当困乏的时候才躺到床上去；在夜晚如果发觉自己已经完全清醒有一段时间了，就应该要起床。从认知角度来说，治疗师教给患者如何放松的技巧，帮助患者设法克服忧虑，正是这些忧虑使患者无法入睡。无法入睡，变得沮丧，这两者形成一个恶性循环，认知行为疗法的目的就是要打破这个循环。
大量的研究表明，与安眠药相比，对付失眠，认知行为疗法是一种更有效的长期解决方案。最近的一项荟萃分析显示，在一个疗程快结束时，苯二氮卓类和“Z”组类药物大致上是和认知行为疗法是一样有效的。但是，对于那些既服用了这些药物，同时也接受了认知行为疗法的患者，在随后的几个月以至几年中，其睡眠得到改善的状况可以保持下来，有的甚至会有更进一步的改善。然而，此项分析显示，单纯服用苯二氮卓类或“Z”组类药物，而没有接受认知行为疗法，就不会产生上述效果。克里普克认为，跟安眠药物相比，认知行为疗法是“更安全的，从长远来看，花费也少，而且效果的确要更好一些。”
但是认知行为疗法并非短期内能够生效的。一般而言，认知行为治疗的一个疗程需要6天，需要一个治疗师的全程指导，与开一份安眠药的处方相比，这显然需要更多的时间和金钱花销。“目前，认知行为治疗所遇到的问题在于，如何能够在可扩展伸缩的基础上，将其不断推广。”英国牛津大学致力于睡眠研究的神经系统科学家科林·埃斯皮（Colin Espie）说，“每年，英国会开出1 500万份安眠药处方；而能够获得认知行为治疗的患者只有区区几百人。”
包括埃斯皮在内，越来越多的研究者希望可以通过互联网的传播，使得更多地失眠患者可以获得认知行为治疗。埃斯皮最近与网络业务开发员彼得·海姆斯（Peter Hames）合作，共同开发了一项基于网络的认知行为疗法的项目程序，名为Sleepio。该程序中，有一个虚拟动画治疗师，会提出为患者量身定做的个性化的治疗建议。埃斯皮举例说，在一个环节中，要帮助患者学会将自己思绪繁忙的大脑镇静下来，可能会有200多万个不同搭配组合的办法。埃斯皮的试验证明，基于网络的认知行为疗法程序，不但比安慰剂更有效，而且和治疗师亲自当面进行的认知行为治疗有着异曲同工之妙。研究者们正在试着将网络认知行为治疗与临床治疗结合起来，例如，开发一个门户网站，使得医生可以监测患者所取得的进展。在英国，类似的服务已经到位――使用基于网络的认知行为疗法来治疗抑郁症。
这是一个前景美好的开端，认知行为治疗有可能成为治疗失眠的主流疗法，但同时没有人会说，应该要停止更安全有效的安眠药物的研发。埃斯皮认为，应该使患者能够有所选择：有的人会欣然接受挑战，愿意完成认知行为治疗程序，改变自己的生活方式，使自己长期收益；然而也有人就是喜欢简单地吞下药丸，使自己尽快入睡。同时，查尔斯·莫林的研究表明，认知行为疗法和安眠药两者并非是相互排斥的：与单纯使用认知行为疗法的患者相比，在认知行为治疗初始阶段，曾短期服用过唑吡坦的患者，会得到比前者略好一些的长期改善。
新的安眠药还在不断地研发，认知行为疗法也正在广泛地传播，因此，在历经无数痛苦的岁月之后，告别不眠之夜和白天嗜睡的困扰，也许很快就可以实现了。当然，前提是要确保智能手机不在自己的卧室内。
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐
睡眠研究史
在过去一百年中，出现了越来越多的研究――探测和控制睡眠中的大脑
1929年汉斯·伯格（Hans Berger）记录了睡眠中大脑的脑电活动
20世纪40年代罗伯特·摩尔（Robert Moore）确定识别了视交叉上核：位于第三脑室旁，在视交叉的上方，其尾端止于视交叉的后缘
1953年伊利诺斯州，芝加哥大学的纳撒尼尔·克莱特曼（Nathaniel Kleitman）和尤金·阿塞林斯基（Eugene Aserinsky）,描述了快速眼动睡眠阶段，并提出其与睡梦的相关性
1960年利眠宁，第一种苯二氮卓类药物，投入生产
20世纪70年代苯二氮卓类药物开始取代巴比妥类药物，用于治疗失眠
1972年视交叉上核被确认为人类的生物钟，可调控机体活动的基本节律
1977年弗雷德里克·布莱默（Frederic Bremer）提出假设：觉醒系统和下丘脑腹外侧视前区如何协同发挥作用，控制着我们的清醒和睡眠
1984年塞吉·达恩（Serge Daan）提出睡眠受到生理和自我调节过程的控制
1993年美国国立卫生研究院成立了国家睡眠障碍研究中心
2001年路易斯·普塔切克（Louis Ptacek）发现了生理节律中的第一个人类基因
2012年默克公司将食欲素拮抗剂用于治疗失眠的研发性新药苏沃瑞赛特，提交美国食品药物管理局呈请批准