了解恶性瘤细胞如何从原发肿瘤扩散到其他部位形成继发肿瘤，是癌研究的主要目标之一。尽管对原发肿瘤的手术及辅助治疗的进展，大多数病人仍死于转移。过去几年里，许多实验室研究了肿瘤细胞的性质和转移机理，并提出了一些观点。

转移过程

转移是一种由不相连的癌引起的瘤性损害。能产生转移是恶性瘤细胞的一个特征，但恶性不是所有瘤细胞的特征，缺乏侵袭和转移能力的瘤细胞是良性的。这种分类在讨论转移时是很明确的，但文献中应用“恶性”的术语在增多，错误地把它作为“瘤性”或“致瘤的”同义词，也常看到刊物中提到体外的细胞“恶性转化”，其实在这些情况下未做体内是否产生转移的实验。转移包括一系列的连续过程，恶性细胞先从原发肿瘤释出，再播散到远处增生形成新的肿瘤灶，转移是由原发肿瘤来的单个或成串或大块细胞局部入侵宿主周围组织而开始。这些细胞如何入侵宿主组织尚不完全清楚，可能是主动和（或）被动地进入宿主组织，某些恶性细胞释放组织破坏酶，特别是溶酶体水解酶、溶胶原酶，可能作为一种促进肿瘤侵入的因子起作用。在某些肿瘤中，原发瘤细胞沿着机械通道如筋膜面、神经鞘直接扩散而形成远处肿瘤灶，同样，生长在体腔的肿瘤，也可由原发瘤细胞脱落种植到其他器官的黏膜和（或）浆膜面产生继发瘤。更常见而重要的肿瘤播散路线，是细胞侵入和渗入血管和（或）淋巴管，随后从血液或淋巴液播散到远处器官，淋巴管和薄壁的小静脉对肿瘤细胞的渗入几乎没有什么抵抗，而动脉或小动脉很少被侵入。肿瘤中的血管也提供瘤细胞进入循环的缺口。超微结构研究表明，伴随肿瘤的血管内皮常有缺陷，因而对瘤细胞的渗入特别敏感。在肿瘤中常见有低氧合作用及明显坏死的区域，此区内的血管显示有促进肿瘤细胞入侵的结构变化。某些临床文献仍认为，癌倾向于淋巴管播散，而间质起源的恶性肿瘤由血行播散，为此，已有确实证据表明恶性细胞能在血管间和淋巴管间自由穿过，认为特殊肿瘤只通过一种或另一种例外途径播散过于简单化。肿瘤细胞穿过血管后，或随血流带走，或残留在血管入侵部位增生，并继续脱出瘤栓到循环中，瘤栓的脱落受静脉压和血流强度的影响，并因诊断或手术时对瘤体的移动或处理而加重。

转移的分布

循环中肿瘤细胞的存在对转移是必需的，但也不是唯一的条件，大多数进入循环的肿瘤细胞不能存活而形成转移。在微循环中，由于机械因素的作用，肿瘤细胞发生某种非特异性停留。在瘤栓形成过程中，肿瘤细胞的大小和畸形性，毛细血管的直径和扩张性，肿瘤细胞间的相互影响以及肿瘤细胞与循环宿主细胞间的相互作用，都是相互关联的。机械因素无疑对肿瘤细胞的分布和活力起一定作用，但仅用它来解释瘤细胞停留和转移形成部位是不够的。临床研究表明，某些肿瘤总是不变地转移到特殊器官，动物中也发现肿瘤细胞停留在特殊部位。观察放射标记的肿瘤细胞，在大多情况下它停留在各种不同的器官内；而转移仅发生在某些特定器官，为什么有的器官能使转移瘤生长？目前尚不明了。最近研究表明，循环肿瘤细胞的一些特性，可影响其停留的位置，应用普通能在肺停留的动物瘤细胞进行实验，发现它也能在皮下植入的肺组织中定位、生长，但不能在皮下植入的其他组织中生长，充分证实了肿瘤细胞能在特殊器官内优先停留和生长。类似的实验是，一动物中由肺转移灶脱落的黑色素瘤细胞特别容易定位到另一联体无瘤动物的肺中。瘤细胞性质影响其停留情况的另一实验是，应用具有不同转移能力的B₁₆黑色素瘤亚株细胞，将其一种亚株的细胞膜采集并融合成细胞膜囊包裹于另一亚株细胞上，使后者的细胞膜成分改变。如用在肺能引起高度转移的B₁₆-F₁₀亚株的细胞膜囊，包裹于在肺几乎不产生转移的B₁₆-F₁亚株细胞，这样处理过的B₁₆-F₁亚株细胞注射于C₅₇BL/6小鼠，发现其在肺毛细管床停留的细胞数显著多于未处理的B₁₆-F₁细胞，同样肺转移也增加。这种停留数的增加不是由于细胞体积增加而引起，因为离心证实处理和未处理细胞的体积无明显差异。另外用对淋巴细胞的细胞毒作用敏感B₁₆亚株细胞膜处理对此不敏感的B₁₆-F₁亚株细胞，也可使后者对淋巴细胞毒作用敏感。由于淋巴细胞介导的细胞毒作用仅在靶抗原位于细胞膜内时发生，因此这个实验也说明包裹上的细胞膜和接受细胞本身的细胞膜是融合的，而不是简单地吸附在表面。B₁₆-F₁₀的细胞膜改变B₁₆-F₁细胞的停留作用，是有高度特异性的，如B₁₆-F₁₀的变异株B₁₆-F₁₀Ir的细胞膜对B₁₆-F₁细胞无作用，有趣的是，B₁₆-F₁的细胞膜融合于B₁₆-F₁₀细胞时，不能改变B₁₆-F₁₀细胞的停留和转移性，这可能是由于B₁₆-F₁的细胞膜融合进的量不足。用¹²⁵I或铁朊蛋白标记由B₁₆-F₁制得的细胞膜囊表面，发现这种囊成分在B₁₆-F₁₀细胞膜中仅维持18 ～ 24小时。那么上述B₁₆-F₁₀的细胞膜囊，在被它包裹的B₁₆-F₁细胞于注射后1 ～ 2天时、其成分已不存在时如何促进B₁₆-F₁细胞增生和转移呢？另外的研究表明，B₁₆细胞是在它们停留后2 ～ 4小时内入侵血管壁的。肿瘤细胞一旦进入血管壁，它们对血流动力或宿主循环细胞的损伤作用不敏感，就有更好的机会继续转移。因此，被B₁₆-F₁₀的细胞膜囊处理的B₁₆-F₁细胞就是通过增加细胞停留能力以及入侵肺血管床的能力而加强转移性。超微结构研究表明，肿瘤细胞可粘附到血管内皮和基底膜，本文一作者观察到基底膜比内皮细胞对吸附恶性细胞提供了更好的条件，有高度转移性的小鼠纤维肉瘤细胞株比低转移性的该种细胞容易粘附于基底膜。实验表明，自发转移的B₁₆黑色素瘤亚株能产生高量的IV型胶原酶，而IV型胶原是毛细管基底膜中主要形式的胶原。恶性细胞的穿出与有限的增生，首先在血管周围形成一些小的肿瘤细胞集落，即所谓微观转移进一步生长形成临床上的宏观转移。某些肿瘤细胞能释放一种（些）能刺激血管增生的因子，对瘤细胞增生提供足够的营养，但宿主淋巴细胞和巨噬细胞也可产生血管生成因子，这些因子是宿主细胞与肿瘤细胞相互作用的结果，并与血小板释放的细胞生长刺激因子共同形成一个有利癌转移的内环境。

免疫反应与转移

在转移过程中，恶性细胞受到宿主免疫性或非免疫性防御系统的攻击。免疫监视学说把宿主对肿瘤的抵抗归于免疫活性T细胞对敏感瘤细胞的破坏，但近年来对此学说产生了一些不同看法，其根据是：T细胞缺陷的裸鼠中自发瘤的发病率并不高于有免疫活力的小鼠，在有正常免疫功能的动物中转移的大多数肿瘤，不能在无免疫功能的裸鼠中转移，某些对T细胞杀伤作用有抵抗的小鼠黑色素瘤细胞，比对此作用敏感的瘤细胞反而更少转移。无论人或动物的自发肿瘤，常常缺乏抗原变化，因而避开了免疫系统的识别，但这个看法仅依据T细胞参与的移植排斥及其他免疫反应，瘤细胞上是否表现有自然杀伤（NK）细胞或巨噬细胞所识别的抗原变化或其他表面抗原尚需研究。癌转移中宿主免疫功能的研究，引起了一些矛盾的结果，在许多移植性肿瘤中，宿主免疫功能的抑制增加了转移的发病率，而在另一些肿瘤，免疫功能的抑制降低，甚至预防了癌的转移，也有的不影响癌的生长，这些矛盾的原因可能是所研究的肿瘤有不同的组织类型，不同的病因学以及诱发瘤宿主的种系不同。作者为了避免这些差异，用三种具有不同免疫原性的C_3H小鼠纤维肉瘤，对它们在免疫抑制、假性抑制或免疫重建小鼠中的转移性作了观察，结果表明，在相对稳定的条件下，免疫系统对不同肿瘤转移性的影响是不同的，实验还表明，在宿主免疫力和肿瘤播散的关系中，瘤细胞的免疫原性是一个重要因素。对于NK细胞和激活的（或武装的）巨噬细胞在限制肿瘤生长、转移扩散中的作用以及它们如何破坏肿瘤细胞的有关问题，正在进一步研究中。

转移过程的选择性和瘤细胞转移能力的差异

转移是一种高度选择的过程。从原发瘤来的总细胞数中，仅有一小部可进入循环，其中又只有0.1%的细胞免遭播散性损伤而停留下来，幸存的细胞在穿过血管时进一步减少，而透过血管的细胞的活力要根据有无适当的营养及是否逃脱宿主防御系统的破坏。幸存而发生转移的细胞，究竟是随意的还是非随意的残存。如是随意残存，意味着原发瘤是由相同转移性的细胞组成，这些细胞中的任何一个都能产生转移；如非随意残存，即原发瘤包含有不同转移性的亚群细胞，其中有的具有完成转移各阶段的细胞特性，有的几乎没有转移性，只有前者细胞的残存，才能引起转移。1939年Koch首先从Ehrlich瘤中分离到高度转移性的亚株细胞。1955年Klein证实，某些小鼠实体瘤逐渐转变为腹水型，是由于少数在腹腔增殖能力及肺转移性均不同于亲代细胞的亚细胞株获得过度生长。最近一些实验从体内连续传代肿瘤的转移灶选择取得的细胞，具有比起源细胞更高的转移能力，进一步证实了肿瘤细胞转移性的差异。1977年Fidler和Kripke用一皮下原发黑色素瘤制成细胞悬液，将其分为二份，一份立即试验其注入静脉后形成肺转移的能力，另一份被分离出17种克隆株，分别试验它们的转移能力，结果第一份悬液在不同动物中产生同样数量的转移，第二份各亚株细胞的转移数量有明显不同，表明原发肿瘤确实包含有不同转移性的亚群细胞，其中高度转移性的细胞在原发瘤中是早已存在的。为了查清这种瘤细胞转移性的不同是由于长期体内传代和体外培养而造成，他又用新诱发的原发瘤反复进行了类似实验，结果都是相同的。最近作者又指出，虽然在原发肿瘤中分离到亚株细胞有明显不同的转移性，而每一单独转移灶中分离到的亚株细胞表现有一致的转移性，说明转移瘤具有同源性。对原发肿瘤细胞也可应用体外选择法来分离其转移性不同的亚株细胞，目前体外分离高转移性或低转移性瘤细胞的方法，有单层培养分离，淋巴细胞溶解分离，Lectin毒性分离，胶原吸附法以及利用器官培养中对不同组织的入侵性。总之，有确实证据表明，恶性肿瘤不是由相同转移性细胞增生而形成的统一实体，原发肿瘤是由不同转移能力的亚群细胞组成。不管肿瘤是单细胞起源还是多细胞起源、在临床上可以作出诊断时，这些肿瘤都是异原性的，包含有许多不同表现型特征的亚群细胞。原发瘤中细胞转移能力的异原性也是所意料的，因为无论人或动物肿瘤的细胞在免疫原性、抗原性质、生长速率、代谢特征、激素受体、色素产生、放射敏感性以及对细胞毒性药物的敏感性各方面都已知有异原性。

（Nature，1980年283卷5743期）