[内容提要] 达尔文的自然选择学说和孟德尔遗传学相结合而产生了群体遗传学。本文以群体遗传学的历史为中心，叙述了从拉马克的用进废退学说到中立学说的进化机制理论的发展过程。另外，对于通过最近的分子进化的研究而建立起来的中立学说的发展也进行了解说。由于本文比较长，编者作了删节。
达尔文的进化论虽然实际作用不太大，可是在了解人类自身的由来及思考人是什么的时候，却是根本性的东西。不仅对于生物学家、哲学家，对于一般知识人来说也是深为关心的事情。德国一份报纸在为达尔文报丧时曾经写道：“十九世纪是达尔文的世纪”，由此也可以看出达尔文的进化理论给予人类的一般思想的影响是何等巨大啊！在达尔文以后的生物学发展中，给予进化论最大影响的要算是孟德尔遗传学。但是，到了十几年前，开始可以从分子（基因内部结构）水平探讨进化问题了，并且发现了许多从前预想不到的新事实。分子进化的中立学说，就是为了说明这些新事实而在十四年前提出来的。可幸的是，最近二、三年间，DNA碱基排列次序的数据急速地累积起来，此外也得到许多关于变异的新见识，令人感到支持中立学说的各种证据齐备了。中立学说今后似乎也能继续生存下去。
一、拉马克对进化论的贡献
将生物进化论作为科学加以倡导的最初学者要算是法国的生物学家拉马克。他在几乎所有的生物学者都认为物种是不变的十九世纪的初叶，提出了生物从低等向高等进化的主张。1809年拉马克发表的著作《动物哲学》是有名的。在首先明确承认进化是事实这一点上，拉马克在进化学史上占据着仅次于达尔文的重要地位。另外，他是首先提出了有系统的进化机制理论的学者。他假定生物个体在其一生中间获得的变化能够成为遗传性的改变传递给下代。例如，关于长颈鹿的颈的进化，他做出了这样的说明：这种动物的祖先要不断地吃树枝高处的叶子，经过不断的努力，结果进化成为现在这种颈长、腿长的长颈鹿。如果用现代的语言来说，就是以“获得性状遗传”为基础。获得性状的遗传，后来由于遗传学的发展，而被完全否定了。
拉马克是第一个明确地承认生物是进化的伟大的生物学家，就是今天人们也是这样看待他的。可是在拉马克活着的时候，却未受到重视。拉马克出名是很久以后的事，那是因为达尔文的《物种起源》在1859年出版发生了大争论的缘故。在达尔文的反对派中，出现了全面排除自然选择作用，主张环境的直接影响是进化的主要原因的一个派别。他们的主张是从拉马克的著作中援引出来的，所以被称之为新拉马克主义，实际上是与拉马克学说不同的东西。
从正面对拉马克学说进行攻击的是魏斯曼。他在一系列论文中指出，获得性状遗传的假定对进化的说明不仅不必要，而且假定的本身也是不正确的。对于魏斯曼在遗传学历史中的作用问题，可参考斯特蒂文特的著作。魏斯曼曾做了将刚生下来的小鼠尾巴切掉的实验，连续切了22代，但第23代刚出生的小鼠的尾巴长度并没有在某种程度上变短。
孟德尔遗传学和本世纪一起，以迅猛之势发展起来。不断地追加着新的带有革命意义的见解，终于达到目前以分子遗传学为标志的这种状况。在此期间，支持获得性状遗传的证据未得到一个。
由分子遗传学搞清的重要事实在于：遗传信息以碱基排列的形式刻印在DNA上，它被转录为RNA，并在此基础上决定构成蛋白质的氨基酸的次序，蛋白质构成种所特有的生物个体并维持其生活。一般认为，在生活环境和习性的影响下，核内DNA的碱基次序是不会发生使生物体更好地适应环境的那种特别的变化。可是，反向转录酶被发现之后，于是有人提出获得性状的遗传在分子水平上也可以加以说明的主张。
魏斯曼的进化学说被称之为新达尔文主义。魏斯曼是极端的自然选择的万能论者，除了作为进化因素的自然选择以外，魏斯曼排除达尔文主张中的其他一切因素。
二、达尔文的《物种起源》
生物进化的真正的科学性研究不用说是从达尔文开始的。达尔文在拉马克的《动物哲学》出版后半世纪的1859年发表了他的著名著作《物种起源》。他乘贝格尔号军舰环绕世界航行一周后，经过许多年的思考，用他搜集的丰富的资料不仅使全世界的学者承认了生物进化是事实，而且阐明了通过自然选择而发生适应性的进化。关于《物种起源》一书对生物学及人类的思想所产生的巨大影响问题，已如前述。穆勒在《物种起源》出版100周年之际，曾说过，这本书“是由一个人所写的最伟大的书籍”。像大家熟知的那样，达尔文根据人工选择的类推，认为在自然界中选择作用也同样有效地起着作用。其理由是不论什么物种，都生出较之达到成年的个体多得多的后代，因此产生生存竞争。所以，对个体生存哪怕是稍许有利的变异就能被保存，并且按着“强有力的遗传法则”传递给后代，逐渐在种内扩充。达尔文强调微小的有利的变异积累的重要性，认为适应性进化就是这样慢慢地发生的。
和本世纪一起，孟德尔遗传学兴起了。曾使达尔文烦恼的遗传法则的问题得到阐明。但是孟德尔时代的开场也绝非是风平浪静的。以皮尔逊和韦尔登为首的生物统计学派和以贝特森为代表的孟德尔学派之间发生了尖锐的对立。此种对立实际上在1900年孟德尔法则再发现之前就已存在。受了高尔顿影响的生物学家韦尔登，曾相信统计学的方法对于进化的研究是最合适的，而且试图通过测定动物植物的许多性状来测量进化的速度，估计自然选择的强度。韦尔登的挚友、著名的应用数学家皮尔逊受韦尔登的影响开始对生物进化问题发生兴趣。当时皮尔逊搞的定型化的遗传法则是错的，可是通过这项研究他开发的统计方法（例如卡平方法）对以后的进化与遗传的研究作出了不可估量的贡献。韦尔登和皮尔逊都继承了达尔文的理论，认为进化是通过对微小变异发生作用的自然选择的活动而徐徐发生的。与此相反，贝特森根据动植物变异的研究而反对达尔文的主张，认为自然选择对连续变异起作用是不可能发生进化的。对贝特森来说，重要的且有意义的是生物的不连续变异。
与孟德尔法则再发现的同时，孟德尔学派与生物统计学派之间的纠纷进一步激化。但是不久韦尔登夭折。另外，支持孟德尔法则正确性的实验数据不断地发表，随着生物统计学派的败北成为定局，两派的论争也就烟消云散了。这里想补充说明一点，攻击过孟德尔法则的韦尔登对自然选择的研究也做出过重要的贡献。他通过对海螺的测定，发现了螺壳的螺旋数不论比平均数多的个体还是少的个体，其生存率均比平均个体的生存率低。至今人们仍记忆着韦尔登是首先发现了称之为“稳定化选择”（stabilizing selection）的选择方式的人。
随着孟德尔学派的胜利，对于进化是通过对微小的连续的变异起作用的自然选择的力量而发生的达尔文学说持怀疑态度的学者多起来了，代之底弗里斯的所谓突变论为一般人所接受。底弗里斯的突变论主张新的物种不是在自然选择下慢慢形成的，而是由于遗传物质的突发性改变一跃而成为新种的。在本世纪初叶，这种理论曾被提倡，并得到许多生物学家的支持。他讲到的植物恐怕是有关特殊染色体异常的异质合子所产生。但是，底弗里斯的学说使许多生物学家把注意力转向作为遗传变异的真实原因的突变，并加以探究，其功绩是很大的。不久，突变的存在由穆勒所确认，成为解明突变性质的开端。
由于这个原因，在本世纪最初的十年间，为了解决对连续变异起作用的自然选择是否果真像达尔文所想的那样有效的这样一个问题，进行了积极的研究。特别有名的是约翰逊所进行的实验。他指出选择在纯系内是完全无效的，倡导所谓纯系学说。一般认为纯系学说与其说是解决问题，毋宁说是起到了加深疑问的作用。可以说是混乱的时期。但是，混乱慢慢地平息了，孟德尔遗传学和达尔文学说并非是矛盾的见解开始为人们所接受。
三、群体遗传学的诞生和发展
对解决上述矛盾起了特别作用的是果蝇遗传学的惊人的进展。结果搞清了在基因突变中存在着表达效果非常微小的突变。不久，运用生物统计学的方法试图把达尔文自然选择的理论置于遗传学基础上的努力获得了成果。于是群体遗传学诞生了。1908年英国数学家哈代和德国医生温伯格独立地发表了所谓哈代 - 温伯格法则。将它看作是陈述群体遗传学历史的起点是合适的。它的内容如下：（i）在自然选择、突变、迁徙、遗传漂变等因素不发生作用、又进行任意交配的群体中，常染色体基因位点上的各种基因型的频度世代不变；（ii）若等位基因A和a以p、q的比例（相对频度）存在的话，在任意交配之下，成为p2AA：2 pqAa：q2aa（注意这里p+q=1），以后在任意交配下等位基因A、a的比例保持不变。在上面这两项中，当时被认为是重要的是第1项。其原因是在生物统计学者中，有的人不能充分理解孟德尔法则的进化意义，认为倘孟德尔法则是正确的，显性性状（例如人的短指症，brachydactyly）在群体内将增加频度并最后该达到75%，由于不会出现那样的情况，就有人误认为孟德尔法则是错误的而加以批判。哈代的论文在纠正前述的误解方面起了重要的作用。
哈代 - 温伯格法则当今连高中的生物学教科书中都有，学习群体遗传学的人大抵从这个法则开始。但是，很多场合是把哈代 - 温伯格法则的第一部分作为根本性的东西来对待。把哈代 - 温格伯法则简直当成为群体遗传学的根本的那种讲法，笔者认为真是太愚蠢了。这种倾向始自何处不清楚，但是说不定是从杜布赞斯基的有名著作《遗传学和物种起源》的第三版（1951）那时开始的，杜布赞斯基在该书第三版中曾写下哈代 - 温伯格法则是“群体遗传学及近代进化学的基础”这样夸大其词的话。按笔者的见解，讲授这样的东西实在是无益的而且使学生头脑混乱的教学法。
在哈代和温伯格的研究以后的二十年间，孟德尔式的群体遗传学的意义由费歇、霍尔丹、赖特三人所阐明，在1930年初叶群体遗传学的古典性的数学理论大体上完成了。在这三个学者当中对于进化遗传学的正统想法的形成给予最大影响的是费歇。根据这种正统的立场，进化的速度和方向几乎全由自然选择所决定，突变、迁徙、遗传漂变只能是微小的次级性影响。这种正统派的立场和前面讲的魏斯曼的学说多被冠以同样的名称——新达尔文主义，表示这是顺沿着魏斯曼传统的立场。如前所述，魏斯曼完全否认获得性状遗传，最大限度地重视自然选择的作用。
费歇是作为近代统计学的建设者而著名的英国数理学家。在群体遗传学的理论研究上也留下了划时代的功绩。在有限的群体进行繁殖时，发生配子的随机抽出，基因频度由此发生偶然变动，将此现象作为概率过程而首先进行研究的也是费歇。这是当今作为遗传漂变而为大家所了解的现象（他称此为Hagedoorn effect），他为了处理这个问题使用了热传导型的偏微分方程式。而且得到了在繁殖个体数为的群体中基因频度的方差（标准偏差的平方）按每代1/（4N）减少的结果。由于N在各种各样生物种中，一般是非常大的，所以根据这个结果他认为变异的减少率是极其微小的，小到只要有一点点自然选择就将被否定掉的程度。后来赖特指出在费歇的计算中有点小错误，正确的减少率是1/（2N）。费歇受此激励后，进一步深入追究这个问题进行了漂亮的数学分析。但不管怎么说，他对于进化中的遗传漂变的重要性持完全否定的立场。另外，他在1930年发表了不朽的名著《自然选择的遗传学理论》，在用遗传学给自然选择学说奠定基础方面作了最大贡献。很长时期这本书在进化机制论领域中犹如圣经一样。英国的极端重视自然选择的强大传统恐怕大部分是由费歇这本书来的。
霍尔丹对群体遗传学的数理研究的贡献，不是像费歇那样独创性的，可是在研究题目的多样性和赋予生物学意义之点上，是有很多卓越之处的。特别是1924年开始，以“自然选择及人工选择的数学理论”为题的一系列论文在当时是划时代的成就。他在最初论文的一开头就说道，处理“自然选择的满意的理论必须是量的东西”。并且只有根据它才能检查自然选择的遗传理论的适当与否，这是他的信念。他从数理上研究了合子选择、配子选择、家系选择、伴性基因选择等各种选择方式对基因频度的变化将给予怎样影响的问题。例如，有等位基因A和a，假定隐性aa个体的生存率对于显性个体（AA，Aa）的1来说，为1-k。若k为0.001的话，A在群体内从1%增到99%，计算下来要用16483代。若k增长10倍，发生同样变化所要的代数将变为上述世代数的十分之一。霍尔丹将这种理论应用到在曼彻斯特发生的蛾的工业黑化现象上，得到了选择系数（k）至少是0.33，说不定是0.5左右的推测值。其后过了三十年左右，根据凯特尔卫尔的研究，搞清了此种程度的强选择实际上是由鸟捕食所引起的。基因频度变化的这种数学处理是决定论的，所以无视基因频度的偶然性变动。可是，就是在现在这种方法也在不少场合出色地发挥着作用。他还在1927年研究了在简单条件下求突变基因在群体中固定概率的问题。假定群体中有一个显性突变出现，比既存的基因在生存上有利，有利程度仅为k，为还假定群体非常大并进行任意交配，他首先搞清了其概率几乎是2k。（但规定0＜k≤l）。霍尔丹在1932年著了题为《进化的因素》的书。并不是另外，1930年，由他代写的一篇论文中说，进化问题的数学处理，在本世纪后半期将成为应用数学的一个优秀的分支。这个预言的正确性如今是为很多生物学家所承认的。
与费歇、霍尔丹相比，赖特的研究特色在于强调遗传漂变的重要性及基因间上位显性（epistesis）的普遍性。在他初期的研究中设计出了线过程系数（Path coefficient）的方法，用这种方法取得了有关近亲交配及选择交配的划时代的功绩。
赖特在1932年后倡导了他在后来名之为“转移平衡理论”（Shifting balance theory）的独特的进化理论。这个理论认为，对于生物进化最合适的条件是大的群体被细分为多数地区性的分群体，在这样条件下可以发生急速的进化。按照他的意见，转移平衡的过程由以下三个阶段组成。（ⅰ）遗传漂变——在地区性分群体的内部，由于群体个体数少或环境变动所导致的选择强度的摇动，基因频度的偶然性变动大规模地发生；（ⅱ）群体内个体选择——在某分群体的内部，有时单独的突变基因是不利的，可是二个突变基因凑在一起时则成为有利的那种突变基因组合偶然地增加，其频度偶尔达到某种程度以上时，强的个体选择起作用，具有此种基因组合的个体在群体中迅速扩大；（ⅲ）分群体间的选择偶尔以这样方式固定了有利基因组合的分群体其竞争力则较别的分群体来得强，压过周围的其他分群体而逐渐在种内扩展。当具有这样有利的基因组合的分群体按同心圆方式在各地发生扩展之后，不同的分群体在相遇的地点进一步产生较两者中任何一个都强的基因组合，这个新的基因组合以该点为中心又按同心圆方式扩展下去。赖特主张，可以说几乎是无限的有利的上位显性基因作用就这样地被利用到进化中去。还有赖特的理论并非像被误解的那样：主张在表型的进化中遗传漂变将代替自然选择。赖特曾反复强调过这一点。
赖特的进化理论曾受到来自英国的费歇及福特一派的激烈反对，发生过争论。争论的焦点在于遗传漂变在进化中是否果真起着重要的作用。按照费歇的意见，在大部分生物种内群体个数非常大，所以不论对于什么样的突变基因，选择系数在绝对值上变得比群体个体数的倒数小的情况几乎是绝不可能，所以对于自然选择的中立突变是绝不能存在的。因而遗传漂变是几乎无效的。另一方面，如果让赖特讲的话，种是由多数区域性的分群体所组成，分群体中的遗传漂变对适应性进化，特别是大进化来说，起着重要的作用。在大的由进行着任意交配的群体构成的作为整体的种中，由于个体选择种的遗传组成立刻达到适应峰而不能再往上提高。与此相反，费歇认为这样的情况就不可能发生。按费歇意见，在大的群体内包含着庞大数目的基因型，其中的任何一个基因型在随便哪个适应地点，只要是有利，就增加其频度，群体的适应度也就增加下去。赖特的进化理论也受到迈尔的反对。其理由是在形成大群体的种中，分群体之间很少隔离，相互间可以迁移，所以在地区群体之间是难以发生遗传分化的。
四、进化综合学说的过剩发展
除了1930年代费歇、赖特、霍尔丹进行的群体遗传学理论研究外，在把孟德尔遗传学同达尔文的进化理论结合方面做出贡献的是穆勒。由于他进行了用X射线诱变的研究，而获得了诺贝尔奖金，这是众所周知的。可是他对于进化遗传学做出的贡献之大却不太为人所了解。但是，他从1920年代初，以果蝇为材料阐明了基因突变的本质并搞清了基因突变与由自然选择作用导致的进化；的关系，确实是很大的功绩。进而利用由他首先导入的CIB法等染色体异常的基因解析法，通过自然群体中致死基因的研究及其他研究很快对群体遗传学的实验研究做出了不可估置的贡献。
特别有名的是：杜布赞斯基及其一派所从事的果蝇自然群体的遗传学解析，辛普森所从事的根据群体遗传学的知识解释古生物学事实，这些是说明根据遗传学也可以充分理解实际的生物进化过程的工作，福特及其一派的“生态遗传学”的提倡和发展，还有以分布和生态的资料为基础探讨物种起源问题的动物分类学家迈尔的研究等相继发表，进化的综合学说给很多生物学者以蓬勃发展的印象。
杜布赞斯基的研究中心是自然群体中的染色体多型的解析。此外，由于他写了很多关于进化学的卓越著作而给予进化学界很大的影响，特别有名的是《遗传学和物种起源》—书，很多生物学者都读过它。另外，他强调超显性对于遗传变异的保存起着主要的作用。将此种主张推到极端的是勒纳。勒纳在1954年撰写了题为《遗传的自体调节》的小册子。着力倡导超显性的重要性，得到许多支持者。他甚至采纳了近亲交配本身对生物是有害的这种孟德尔以前的观念。并且把穆勒的遗传负荷的概念竟作为不适当的概念加以批判。过高地估价超显性及上位作用的这种立场，接着由杜布赞斯基进一步发展。在第20次冷泉港讨论会上，杜布赞斯基设想出群体遗传学论点中的两种对立的立场，名之为古典假说（classical hypothesis）和平衡假说（balance hypothesis）。按着杜布赞斯基的定义，古典假说主张群体内的个体大部分基因位点是同质合子，因而在进化过程中许多基因位点逐渐被对生存有利的突变所置换。而且根据这个假说，以下四种情况基因位点将变为异质合子：（ⅰ）有害突变的出现和由选择将其排除之间的平衡；（ⅱ）对选择中立的突变，（ⅲ）由环境多样性所维持的适应性多型；（ⅳ）有利突变扩大到群体中去的过渡状态。
与古典假说相反，按照平衡假说看来，个体的标准适应状态是大部分基因处于异质合子的状态，由于同质合子状态在一般的两性繁殖群体中是不利的，所以很罕见。在许多基因位点上存在着复等位基因是有利的，因而异质合子状态发达。杜布赞斯基的这些想法与勒纳的遗传自体调节的主张很相似。杜布赞斯基明确表示他本人是平衡假说的代表者，而穆勒是对立学派古典假说的代表者。
杜布赞斯基的这个主张后来给美国群体遗传学的研究者很大影响。现在看来，杜布赞斯基据以主张平衡假说的许多实验结果，特别是综合致死（synthetic lethal）可由重组简单产生的现象等，实际上是不存在的，这已是搞清楚了的。虽然如此，在1960年代后半期，用电泳方法发现酶多型是以很高的频变存在于各种生物群体中的这一事实之后，在杜布赞斯基的追随者中间甚至竟有人说，杜布赞斯基根据平衡假说已预见到了多型性的存在。但是，这是完全没有根据的主张。关于在此之前群体遗传学家研究过的致死、半致死、弱有害等遗传变异，穆勒所主张的由于突变产生和由选择排除间的平衡而被保存在群体中的那种说明（古典假说）本质上是正确的。这一点已由克劳和向井辉美等证实。
在英国、福特及其一派强调主张遗传多型主要是由超显性而产生。福特提倡的生态遗传学后来由其弟子们继承、产生了用平衡选择解释酶多型的极端自然选择万能论的一派。
在美国，在重视超显性和上位的论者当中，一直得势的是迈尔。他贬低费歇、赖特、霍尔丹所做的古典群体遗传学为不适宜的东西，强调各基因的适应度是由与别的基因相互作用决定的相对性产物。他将这种想法名之为“群体遗传学领域中的相对性理论”。1959年他还在为纪念达尔文的《物种起源》出版100周年而举行的冷泉港讨论会上作了以怀疑由费歇、赖特及霍尔丹创立的数理群体遗传学的价值为基调的演说，称他自己的立场是新的相对论的群体遗传学。进化综合说的夸大宣传虽曾如此狂热地进行过，但从今天看来，可以认为那个时期在科学上是几乎没有本质性进步的不毛时期。
总之，在六十年代的前半期在生物学者之间自然选择近于万能的进化综合学说竟被视为定论。将生物的各种性状全部看作为适应性进化的产物的立场是主流，认为对于自然选择既不好也不坏的中立性突变几乎绝不存在的观点在群体遗传学家和进化学者中间占压倒多数。那时，迈尔在其大作《动物的种与进化》一书中说，对于选择中立的突变几乎不能存在，还有最好不要把遗传漂变作为进化因素来使用。同一时期，福特也在其著作《生态遗传学》中指出，中立突变基因是极其罕见的，在群体中是不能达到高频度的。他是站在费歇一派的自然选择万能论的立场上的。
不待言，选择万能主义（panselectionism）是从前就有的一种观点，曾流行于前世纪末到本世纪初，荒唐无稽的主张颇多，有的竟至贬低达尔文的自然选择学说。与此相比，六十年代的以进化综合学说为特征的选择万能主义的理论，汲取了群体遗传学的理论而成为学术水平高得多的理论。当时进行的许多实验和观察看上去几乎都支持这种立场。那时，按照已成了主流派的意见，生物进化的速度与方向，几乎都是由正的自然选择学所决定的，而突变只是给予次元性的细微影响。回顾当时是那样一个时代：进化综合学说和以其为中心的自然选择万能的观点被认为像是难以动摇的真理。在群体遗传学和进化遗传学的研究者当中对此几乎是无可置疑的。换句话说，那是进化综合学说的绝顶时期。笔者本人也受其影响，持过近于选择万能的观点。
就在那个时期，群体遗传学的数学理论与上述情势几乎是独立地并渐渐地取得了进步。特别是笔者的倾注了主要精力地将基因频度的变化作为随机过程来处理的扩散模型的研究，有助于后来基于中立学说处理分子水平上的变异和进化问题，我认为是幸运的。根据这种方法可以处理有限群体中基因频度受偶然性支配也包括突变和自然选择的作用在内而变化下去的随机过程。这是建立在费歇和赖特的伟大研究基础上的成果。笔者是受赖特论文的影响，开始从事这项研究的，对我本人来说，是最重要的工作了。扩散模型的方法能够解决很多问题，是别的包含着近似的方法所不能处理的。
另一方面，这种数学方法虽然取得进展，但是在分子水平上的研究取得顺利进展之前，是不可能将它应用到实际的进化与变异的问题上的。其理由是以往的进化和变异的研究只限于表型上，不能从基因内部结构的水平上来探讨问题。例如，在实际的进化过程中新的突变基因在种内是以怎样的速度被替代的呢，过去并不了解。但是这样的限制到了分子遗传学的概念和方法导入到进化及群体遗传学的研究中之后就被消除了。结果，在以下两方面都取得了显著的进步。第一，在脊椎动物之间对相同的蛋白质特别是血红蛋白分子进行比较，再把古生物学的知识添加进去，进化过程中氨基酸替代的速度就变得可以推测了。第二个进步是利用电泳方法可以研究群体内酶蛋白质的遗传多型性问题了。根据这些，就能轻而易举地得到种内基因水平上的变异有多少的可靠的推测值。
五、分子进化中立学说的提倡与发展
关于分子水平上的进化与变异的数据就这样开始问世了。而且把从群体遗传学的数学理论特别是扩散模型中推导出来的理论套到上面试试看之后，产生了笔者认为仅靠达尔文学派的自然选择理论无论如何也难以说明的情况。结果发表了在分子水平上与其说是自然选择毋宁说是突变和遗传漂变起着主要作用的中立学说的观点。关于中立学说的来龙去脉以前曾在本杂志上陈述过，其后又在很多场合作过介绍，所以这次就省略了。中立学说绝不是否定达尔文自然选择学说的理论，而是主张分子水平上的进化和变异问题，用近于自然选择万能的进化综合学说是无论如何也不能说明的，故而引起了很多争论，这是众所周知的。为了否定中立学说，有人做了很多的实验和观察，另外还提出了各种与中立学说相对抗的选择假说。但是，在最近的二、三年间，出现了许多支持中立学说的事实，这是显而易见的。特别重要的是由于基因重组的方法和迅速决定DNA碱基次序的方法的开发，关于各种生物的许多基因DNA的碱基排列次序的数据势如破竹般地涌现出来。而且，曾一度是分子进化研究的主流的蛋白质的氨基酸次序的比较，结果被DNA碱基次序的比较所取代。DNA碱基次序比较研究的结果逐渐搞清的事实之一是同义性替代（synonymous substitution），即不使氨基酸发生变化的DNA碱基的替代（密码的第三位碱基的替代大部分属于此类），在进化过程中是非常迅速地发生的。在构成生物体、维持生命方面起着根本性作用的是蛋白质。蛋白质的机能取决其立体结构。而蛋白质的立体结构最终地是由氨基酸的排列所决定。鉴于此，在DNA碱基的替代中使氨基酸发生变化的替代给予表型的影响当然要比不使氨基酸发生变化的替代大得多、另一方面，由于自然选择是对个体表型发生着作用，由个体的生存和繁殖决定，所以不能使氨基酸发生变化的同义性突变是难以与自然选择发生关系的。
但是，在进化过程中，不使氨基酸发生变化的碱基替代较之使氨基酸发生变化的替代是以高得多的频度发生，并以更快的速度积蓄在种内，这也是毫无疑义的。已知组蛋白H4和微管蛋白等蛋白质其氨基酸的次序在10亿年间100个座位充其量只有一个座位发生改变，表现出显著的保守性；而在DNA碱基水平上密码的第三位碱基的同义性变化却急速地发生。像血红蛋白、生长激素等蛋白质，在氨基酸水平上进化的速度尽管比组蛋白大得多，但其密码第三位碱基同义性变化的速度则与组蛋白的几乎一致。换言之，进化中DNA碱基的同义性替代速度不仅高，而且在各种不同的蛋白质分子中几乎是相同的这样一种显著的性质在最近一两年间也变得清楚起来了。这是和根据中立学说的预测——随着机能性限制的减少分子进化速度将收敛于由突变率决定的上限中的主张相一致的。即按照中立学说，分子水平的进化速度k和总突变率vT之间存在着k=f0vT这样的关系。由此就可容易地说明。在这里，f0是突变中对自然选择中立者的比例，机能限制性越大的，f0越小；相反，机能性限制性越少的，f0越大；在完全没有限制的状态下，f0变成最大值1。还有，在上式中进化速度是以每单位时间（年、世代）每个座位的突变替代率测得的进化速度。表示每单位时间每个座位的总突变率。不待言，上述的同义性替代的进化速度即使还未达到f0=1的状态，但是将它看成近于1是可以的。与此有关的极为有趣的是拟基因（pseudogene）的进化速度。所谓拟基因尽管已明了在DNA碱基次序上与正常的基因相同，但根据许多理由可认为它丧失）作为基因的机能。关于血红蛋白基因在过去一两年间在小鼠、人及其他动物身上陆续发现，根据其进化速度的研究，已知这个基因在失去机能后碱基替代的进化速度异常增高，显示出超过血红蛋白基因中的同义性替代的速度。而且，这个速度的升高在密码的第一和第二碱基位置上特别显著，第三个位置本来就高，所以变化不太大。拟基因失去表达机能，因而不管发生了什么样的突变，对自然选择都是无关的，全部成为中立（f0=1），结果，以k=vT的最高速度进行进化。这样看法自然是可以理解的。
在被认为机能限制少的分子（或分子的某一部分）中的进化速度较之非机能限制少的分子中的进化速度要大的这一情况也已在血纤维蛋白肽和胰岛素原的C链（在形成有活性的胰岛素时被切割丢弃的胰岛素原的中央大约1/3部分）中得到了确认。可以认为这是支持中立学说的证据。可是一部分学者对此表示出不信任的想法，但是，DNA碱基的次序能进行比较了，并获得了前边讲到的那样结果，对中立学说进行反驳几乎成为不可能的了。还有同义密码的使用频度问题，在几个同义密码与一个氨基酸相对应的场合（例如，亮氨酸有UUA，UUG，CUU，cue，CUA，CUG六个密码），已知同义密码的使用频度广泛地存在着显著的不均衡现象（“nonrandom usage”）。中立学说的反对派一直主张这个现象是对中立学说的反证，可是这个问题也可以在中立学说的框架内得到解决，这已是清楚的了。详细情形另寻机会介绍。从根本上说是以由池村淑道发现的转移RNA种的频度和同义密码使用频度的对应现象为基础，通过采纳在量的遗传中广为人们所了解的稳定化选择是可以说明的。即对于受到这样选择的性状，倘是与非常多的碱基位点有关的话，对各个位点起作用的自然选择的强度将变得极小，各个碱基位点上的突变事实上与完全中立的情形在本质上并没有差别，其行动主要是由遗传漂变所决定，这一点已由数学证明。另外，同义性碱基替代的进化速度与拟基因的进化速度对比低到怎样程度，根据这种理论也可以合理地加以处理。这样，中立学说的理论体系本身也有进步和发展，在此过程中，太田朋子提出的微弱有害突变假说特别起了重要的作用。
六、向新的方向迈进
扼要地说，越是认为分子水平上难以与自然选择发生关系的性状越是以大的速度进化，突变基因在种内不断地积累着，用达尔文旅的自然选择理论是不可能说明这一点的，无论如何不得不依赖中立学说。达尔文以后的一百多年来，一直研究着表型水平上的进化，而分子水平上的进化研究不过只有十几年的历史。说这种研究刚刚开始是合适的。另一方面，在最近2、3年间，分子生物学面临着称之为第二个变革时期的急剧的进步，关于真核生物基因的新见识已经以令人眼花缭乱之势接踵而至。分子进化的研究当然也吸收这些成就，可以预期将取得飞跃的进步。基因重复的问题在增长着重要性，不言而喻包含着多数重复的多重基因族的进化研究等将是今后大大发展的领域。分子进化的中立学说作为迈向进化研究的这种新方向的微小的一步不是可以说是很有意义的吗。
[《科学》（日），1982年4月号]