一、前 言

为发展新避孕方法国际上进行了广泛的研究，目前主要使用两种避孕方法：口服避孕药——各种孕激素和雌激素合剂，宫内节育器——大多数释放铜或孕酮。

展望2000年可以实用新的生育控制技术，估计大多数方法是所谓“陈酒装新瓶”。这就是说，发展一些新方法以0级或接近0级的方式释放避孕甾体，长期缓慢释放，或减少甾体用量。可以用不同方法达到这个目的：不同聚合物的微囊；合成长效甾体酯类化合物；将药物加入不同种避孕器具，如阴道环、宫内节育器、埋植剂以及其他类型可注射的生物降解制剂。这些方法所涉及到的一些技术是新的，尤其是生物降解埋植剂和注射剂，但毕竟不是又出现了一个新避孕化学化合物。

二、生育控制的近期展望

有关新避孕药研究的大部分工作集中在两个孕激素甾体——一个是炔诺酮和庚炔诺酮，另一个是十八甲炔诺酮（简称十八甲）。十八甲每日释放量虽小却收到同样好的生物功效。这就延长了避孕器具的寿命。阴道环每日释放仅20微克十八甲即能收到避孕效果。而炔诺酮即使日释放50微克也无效。所设计的其他类型阴道环有日释放293微克十八甲和183微克炔雌醇。这些环也能有效地避孕，但剂量过高经全身效应抑制排卵。

隔膜避孕方法也在研究之中。除了发现一种毒性较低非全身吸收的杀精剂，如壬烷基苯酚聚环氧乙烯醚外，几乎举不出什么新东西。

另一种马上要推广的新方法是女性绝育非外科措施。三种化学剂似乎有效并已广泛用于临床，最广泛使用的是阿的平。1967年首次用于临床，宫腔注入含250毫克阿的平的2毫升悬液，共3次。或含1克阿的平的4毫升悬液1 ~ 2次。临床试验638例中有437例两侧输卵管堵塞。可是仍有50例发生妊娠。但阿的平有毒性。它引起闭经，子宫内粘连，化学性阴道炎，皮疹以及中枢神经系统兴奋。猴腹腔注射400毫克左右会造成死亡，大鼠子宫内给药40毫克引起子宫坏死。

另一种制剂氰茎丙烯酸甲酯（MCA）是一种液相单聚体，一遇到湿的活体表面即聚合，随后六星期降解并释放出毒性物质促使纤维化。1972年首次用于堵塞管道，一种新的释放器和改进了的MCA，每子宫角一次滴注，两侧输卵管堵塞率为72%，两次滴注可达98%。MCA似乎相对来说无副作用，但如果所用体积太多会造成阴道出血。

第三种广泛用于堵塞管道的是硅铜，1968年首次报道。最近主要研究二种制剂。一是硅铜多聚体382加1%辛酸亚锡。另一是银粒掺入聚合体，然后再与二甲基硅氧烷液混合。这有助于聚合体透视显影，加速固化。医生在制剂注入后立即了解所形成的栓是否堵塞了管道，如果没有堵塞就换一个。最近报道它的成功率为86 ~ 90%。硅酮是惰性材料，没有毒性反应。如果需要生育则可去掉硅酮栓。

三、正在研究中的生育调节药展望

A. 已合成的药物

主要有三类化合物：（1）甾体，（2）前列腺素，（3）黄体激素释放激素类似物。

1. 甾体

新发展的是Desogestrel（ORG 2969），—种十八甲炔诺酮的衍生物，与去氧炔诺酮十分相似。除发展某种新的长效十八甲酯——比微晶甲孕酮作用期长2倍，不像还有什么新东西。一种长效酯22Cc（左－18甲炔诺酮环丁基羧酸酯）已经进行了前第一相毒理研究。由于炔雌醇和它的3－甲脂——炔雌－甲醚的长期毒性有问题，对雌激素甾体作了进一步的研究。但是并不能保证任何新雌激素的长期毒性有何改进。况且，新药从实验室进入临床费用昂贵，也不会发生禁用炔雌醇和炔雌－甲醚的情况。研究的兴趣在可长期注射的长效雌激素制剂。近来关于各种雌二醇酯类的药物动力学调查表明，戊酸盐比已酸酯或苯甲酸盐能提供更便于预测的药物动力学指标。因此雌二醇戊酸盐应被选作任何一种长效复合制剂中的雌素成分。

2. 前列腺素类

三十年代就发现前列腺素类物质，但只是在六十年代才引起重视。最初只是简单提到它存在于精液中，并有刺激平滑肌的性质。到目前为止先后发现了许多新的前列腺素类，如环前列腺素（PGI2），溶血素A2和B2以及Leukotrienes。但能用于调节生育的前列腺素类主要的是经典的前列腺素E和F(E1、E2，和F2α）以及它们的衍生物。累积的资料表明PGI2至少在啮齿类动物中涉及到着床过程。但从生殖过程治疗角度来看，到目前为止已证明F和E系列的衍生物与着床有关。虽然已知这二个系列刺激子宫平滑肌收缩，但有趣的是发现灵长目黄体寿命受PGF2α控制。这就鼓励人们合成PGF类似物，它只是表现出溶黄体作用而对平滑肌无任何副作用。刺激平滑肌是一种普遍现象，其结果当用于治疗时，PGF2α引起不能为人们接受的肠胃道副作用。

最早用于临床的合成衍生物是16－芳氧基前列腺素。已广泛用于大牲畜诱发溶黄体（也用于动情期同步）。最近，另一系列PGF被认为是十分有效的溶黄体药，它们对羊平滑肌无刺激作用，如ent-15－表 – 13－脱氢PGF2α和ent-15－表－氟 – 13－脱氢PGF2α。研究结果表明，虽然前列腺素在非灵长目和未妊娠灵长目有溶黄体作用，但它们不能克服灵长目着床时产生的绒毛性腺激素（CG）的维持妊娠效应。CG在妊娠早期关键时刻维持黄体生存直至胎盘功能出现。所以不大可能发展出任何一种前列腺素能单独依靠溶黄体作用中止灵长目妊娠。

与此相反，依靠前列腺素类平滑肌刺激性质来中止妇女妊娠已人所皆知。子宫肌层收缩干扰胚胎或胎儿发育以及它的胎盘在子宫内膜的附着，破坏对胎儿的血液供应，从而引起流产。由于天然的前列腺素类PGF2α和PGE2在体内很快代谢掉，故需研究如何封闭代谢攻击的通常位点以延长生物活性。在C-15或C-16位置进行置换可达到封闭目的，其中以15 – 甲基或16，16－双甲基为佳。15－甲基PGF2α及其甲酯已以肌注和阴道栓方式用于中止妇女妊娠。一个含3.0毫克15－甲PGF2α甲酯对中止8周内的妊娠是有效的。所有的F类似物比E类似物有较大的副作用。主要副作用为呕吐，恶心和腹泻。其它发生较少，如子宫疼痛、发烧、头痛、面红、寒战以及心血管发生改变等。PGE类似物容易引起发烧，较少发生呕吐和腹泻。虽然一开始就将兴趣集中在PGE类似物上，但PGE2和其主要的衍生物16，16双甲PGE2的不稳定影响了这方面的进展。

所有这些较新的前列腺素类似物，在早孕时间内（人工流产最安全的时间）诱发流产率在95%以上。流产的健康危险率随妊娠周数成比例增加。前列腺素类在妊娠8周内中止妊娠十分有效，在10 ~ 12周就差多了。在妊娠中期（4 ~ 6月），其效果和安全性只与高渗盐液相似。总的来说，人工流产愈早愈好。从目前情况来看，不像有什么更新的前列腺素类似物会比已经有的前列腺素E类似物更有效或显示突出不同的利弊性质。现在这些化合物的稳定性已基本上不成问题，唯一能取得进展的是发展一种口服前列腺素药。由于前列腺素作用于平滑肌，结果又影响到肠胃道，所以口服剂并不容易成功。

3. 黄体激素释放激素（LRF）类似物

过去几年中在新的生育调节剂中令人兴奋的研究领域是关于十肽LRF类似物的发展。1971年首先报道了的猪LRF的结构，次年报道了羊的LRF结构。LRF因用药剂量和方式不同，或产生刺激作用或产生抑制作用。已合成了1500个以上的类似物。

最初研究集中在激动剂上，下列化合物已在广泛使用：[D-Trp6]-LRF，[D-Trp6，des Gly10]-LRF乙胺，[D-Ala6，des Gly10]LRF乙胺，[D-Trp6，N2MeLeu7，des Gly10]-LRF乙胺，[D-Ala6，N2MeLeu7，des Gly10]-LRF乙胺以及[D-ser(TBU)6，des Gly10]-LRF乙胺。换位发生在第6位，尤其换上D－丙氨酸或D - 色氨酸可增强效果。去掉Gly10-NH2换上碱性胺基，特别是乙胺也增加活性。

8例正常男性曾接受每日皮下注射[D-Trp6，des Gly10]-LRF乙胺，睾酮明显下降，用药后6 ~ 7周其中5例阳痿（停药2周后恢复正常）。第7周后精子浓度和活动性下降，仅一例发生无精现象。正因为如此，LRF似乎不适于男性避孕。用于女性的前景较为光明。正常周期妇女用了激动剂能抑制排卵，服用方式有喷鼻、阴道内和舌下用药，后二者更可靠些。连续用药几个周期，通常发生闭经，一旦停药排卵和正常月经迅速恢复。未发生明显副，作用。为防止闭经，采用了排卵后服药方式，结果月经周期缩短，提示溶黄体效应。但在未妊娠妇女，一些LRF类似物无溶黄体作用。因而不能用作引产药。所以LRF激动剂作为避孕药的成功希望只在它的抗排卵作用，这就需每天服或每月至少服21天，就像目前的口服避孕药一样。

关于LRF拮抗剂的研究资料不多。动物实验表明它们能抑制排卵或抑制LH释放。女性临床研究资料更少。拮抗剂作为男性抗生育剂比激动剂效果好。动物实验表明，药物处理后睾丸重量下降，无精子生成，但睾酮下降。这方面的工作仍有待于进一步研究。

B、新结构及其生物活性：

从哺乳动物和人滤泡液和睾丸中分离出一种促滤泡激素抑制剂——“inhibin”。猪的inhibin易为胰酶消化，分子量10，000—35，000道尔顿，等电点5 ~ 5.8。它专一性抑制垂体合成FSH，但不影响LH分泌。作为一个抗生育剂，在雌性它抑制排卵，在雄性它抑制精子生成。由于inhibin不影响LH分泌，LH仍刺激间质细胞分泌睾酮，这样就为一个理想的男性避孕方法提供了基础，但至今，尚未阐明inhibin结构特性，分子式太大又不易合成，有待于寻找仍保持其活性且长效的多肽片段。

卵子成熟过程开始于胎儿时期，停顿于出生时。成年后在排卵前LH峰作用下卵子才恢复成熟分裂。有报道认为颗粒细胞分泌一种小分子量（分子量2000道尔顿）多肽抑制卵子成熟，称之为卵子成熟抑制剂（OMI）。它不具有种属特异性，它的作用是由卵丘细胞所介导，其作用可逆，能被LH克服。由于OMI分子量小，合成其类似物的前景较佳，但关于这个物质是否存在仍有争议。

一种化学合成物[6-(4'－氨苯基）-4，5－双氢－5甲基－哒嗪－3－酮](ICI 109，081)，也能抑制卵子成熟，但不影响排卵，这提示了一个新的发展方面。

女性生育控制的另一方面研究是在妊娠发生之后。α－二氟 - 甲基鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶从而抑制丁二胺——对胚胎发育的十分重要的一种物质，结果导致动物妊娠中止。干扰孕酮的分泌和作用也是中止妊娠的一种手段。WIN 32，739([2α，4α，5α、17β]-4.5－环氧－17羟基－4.17、二甲基－3－氧代雄甾烷－2－腈）以抑制猴卵巢和胎盘激素生成的方式中止妊娠。这二个药有待于临床试验。

在人体，月经周期的黄体寿命因着床时产生的hCG而延长下来以维持妊娠。在研究改造hCG以抑制hCG在黄体上的作用，酶法脱糖问题较多。有人用化学方法将hCG脱糖，它的性质稳定。脱糖hCG受体结合性质和免疫学性质与天然激素相似。它的体外生物活性少，能抑制天然hCG生物活性。动物试验表明它能抑制着床。由于试验材料来自于孕妇，这方面的研究存在一定困难。

阻止孕酮作用于靶器官的研究主要是发展促孕甾体。希望这样的化合物能影响子宫内孕酮受体。在人的内膜和肌层已发现高亲和力的孕酮受体。雌激素增加受体数，孕酮则相反。由于早孕阶段维持妊娠需孕酮，故从理论上讲堵塞这些受体可以中止妊娠，一种19－去甲睾酮的衍生物RU-486(17α－丙炔－11β-[4'－二甲基氨苯基]-9、10－脱氢－19－去甲睾酮）已用作妇女的流产药。这个化合物是一种抗孕激素，但无促孕的、雌激素的和抗雌激素的活性，但它与孕酮和糖皮质激素受体相结合、11例6 ~ 8周孕妇，给药每日200毫克（分2次或4次），共4天。在药物处理3 ~ 8天期间，9例流产。这是第一个真正的抗孕制剂。这个实践证实了堵塞孕酮受体便能中止妊娠的理论。

中国研究用棉酚［1，1'，6，6'，7，7'－六羟基－3-3'－二甲基－5-5'－双（1－甲基乙基）[2，2'－联二萘]-8，8'－[二羧基醛]作男性抗生育药物。从棉花的种籽和根皮中分离出棉酚，它占种籽重量的20 ~ 40%。棉酚是一种不溶于水的结晶，MW518。也能以醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐或丁酸盐形式存在。棉酚对豚鼠、兔、猪和狗有毒性。棉酚影响生精过程所有阶段，但不影响足细胞和精原细胞。棉酚为身体慢慢地吸收和排泄，标记物一次用药，19天内排泄出97.4%。用每日每公斤体重7.5-10毫克棉酚处理老鼠，老鼠保持不孕且无毒性反应。猴的安全抗生育剂量为每日1 ~ 2毫克/公斤，但每日若用4 ~ 8毫克/公斤即观察到毒性副反应。一个临床资料报道试验了8806 例男性，使用了棉酚、醋酸棉酚和甲酸棉酚三种制剂。认为最适剂量为每日20毫克，服60 ~ 76天，随后每星期服50毫克。精子计数法测定服药阳性效果为99%。但是观察到一些较小的副反应：疲劳（13%），胃肠不适（7%），性欲和性交能力下降（5%），头晕（4%）以及口干（3%）。一种主要的副作用是低血钾（导致1%的男人瘫痪），也引起疲劳。据报道补钾通常可以恢复健康。另一主要副作用是生育能力可能不能再予以恢复。

服用棉酚2 ~ 3月后造成死精或精子数下降到每毫升400万以下，停药后至少3 ~ 4月才能恢复生育能力。但是已发现10%的男人在停药后仍无精，16%的男人精液中有许多异常精子。与大鼠情况相似，服药时间愈长愈难以恢复。在服药期或服药后，266例男人的妻子怀孕，其中53例未流产，生出的婴儿正常。棉酚的作用机理仍不清楚，由于在一些服药者身上产生永久不育，提示它对精原细胞和另外一些细胞因子有作用，已经提到补钾十分重要，因为动物愈是缺钾愈增加抗生育效果。由于阿司匹林处理能部分克服抗精子生成效应，所以棉酚的作用机制可能涉及到前列腺素。是否今后能研究出一种高效而低毒的异体尚难以预料。

[Medicinal Research Reviews，1982年第2卷第4期]