细胞内主要信号传递路线中的一种缺失，可助长某些癌细胞的扩散趋势。

在3个洲独立地对完全不同的生物进行了研究，取得了具有深远影响的结果；癌生物学中主要的“神秘”问题，已成为研究的热门课题：造成体内肿瘤细胞向新位点转移的原因是什么呢？虽然业已发现了促进癌发展的许多基因；但是，对造成肿瘤细胞扩散的生物学变化，却了解的很少。因为绝大多数癌病患者最终是死于癌细胞的转移，所以，研究新发现为研究者们渴望搞清楚的细胞过程，打开了一个窗口。

3年前，国立癌症研究所的研究人员，发现了一个具有特殊活力的新基因，对癌细胞的转移，起到显著的抑制作用，但是，由帕特里夏、施泰格（Patricia Steeg）和兰斯 · 列奥塔（Lance Liotta）领导的小组所发现的这种新基因，没有留下其如何工作的有关线索；从那以后，研究者们对其进行了继续探究，试图找到打开这一基因“神秘”之门的钥匙。

如今，感谢一件令人鼓舞的、科学上的意外发现，这一“谜底”似乎可以揭开了。发现的这种转移抑制基因，和在细菌、粘菌及果蝇多种生物中控制发育的基因非常类似。而且，新的证据说明，该基因为在应答外部刺激素的细胞主要路线中的一种关键酶编码，因为这些刺激素涉及到激素和生长因子，所以该酶的改变，直接影响到细胞的生长控制，造成细胞的癌变。

转移抑制基因和信号传递途径之间的这种联系，使许多人大吃一惊，包括发现该基因的NCl的研究人员在内。施泰格说：“我们从来没有预料到这种关系，但是，它却为认识转移机制，开辟了种种激动人心的新前景”。

已知另有些基因影响着转移；有些基因，使癌细胞或多或少敏感于免疫系统的杀伤；另有一些影响到蛋白质溶解酶的分泌活力；癌细胞从肿瘤中流出并迁移到新位点上，需要这些蛋白质分解酶的帮助。但是，新发现的基因，是一种最早发现的在调节路线中的细胞内工作的基因。这对于治疗来讲，无疑是令人感兴趣的，有可能发明一种支持转移抑制基因活力的药物。“你能够想象到转移抑制剂在细胞内的活动情况”，列奥塔说。这些抑制剂，可以和外部活动成分相配合；例如，蛋白质分解酶的抑制剂，而且，通过检测癌细胞内抑制基因的活力，可使内科医师们能够预测那些很可能转移并需要进攻性治疗的肿瘤。

施泰格、列奥塔及其同事，于1987年开始测定了小鼠黑色瘤内的这一基因。这些细胞，和其他癌细胞一样，具有广泛不同的转移潜力。NCI的研究人员，把无转移征兆黑瘤细胞内和容易转移细胞内基因的表达形式进行了比较分析。当他们发现了一种基因在无转移趋向的细胞内连续高水平表达时，所以认为这种基因很可能就是一种转移抑制基因。

施泰格和她的同事们继续进行了研究，并且测定了该基因的核苷酸顺序。把其标记为NM23。（因其关系到不转移，而且是被检查的第23个基因克隆）。一度证实了NM23的基因顺序，和当时储存在数据库内的任何其他基因顺序不相似，所以施泰格及其同事们认识到，她们所发现的是一种新基因。但是，因缺乏和新基因进行比较的任何东西，所以致使NCl的工作者们不能预测该基因的工作情况，这种状况，维持了近3年。其间，在巴尔的摩约翰 · 霍普金斯大学里的艾伦 · 希恩（Allen Shearn）所领导的小组，沿着与此显然无关的工作路线，进行着探索性的研究。希恩和他的同事，鉴别了造成果蝇体内各种发育缺失，引起幼虫死亡的一种基因突变，1988年秋，研究者们分离到了称为awd（因其涉及到翅盘异常的发育缺失）的基因，并确定了它的基因顺序。并把该基因顺序存入了一个基因数据库中。然后，在1989年5月，列奥塔对NM23 的顺序，适时地进行了周期性比较。列奥塔把NM23顺序输入计算机中，然后再从计算机中把awd顺序取出，把两者进行比较。证实在人类和果蝇之间，蛋白质的相似性达78%，对于进化尺度相隔如此遥远的两个种来说，竟有着如此巨大程度的顺序保守性。虽然有力地证明了该基因有着重要作用，但仍没有提供有关这些功能是什么的证据。

由巴黎巴斯德研究所和德国康斯坦茨大学的研究人员，最终发现了一种关键联系，在巴黎，由米歌尔 · 韦龙（Michel Veron）领导的CNRS小组，在寻找一种控制粘菌盘基网柄菌（Dictyostelium discoidium）发育的基因，当食物充足时，这种有机体的如变形虫的细胞独立生存；但受到饥饿威胁时，这些细胞汇流在—块，凝集成一个小的弹丸，迁移一段时间之后，这些小弹丸停顿下来并开始分化，通过形成产生孢子的子实体，形成一种柄状物。

法国的研究人员对于探寻为和化合物GTP（鸟苷三磷酸）结合的蛋白质编码的基因极感兴趣。几个实验室的结果指示，这些蛋白质在告诉粘菌细胞集聚和分化的信号传递过程中起重要作用。通过采用玛丽 - 利瑟 · 拉孔布（Marie-Lise Lacombe）所设计的筛选技术，韦龙领导的小组找到了一个基因。但是，当研究者们确定了这个基因的核苷酸顺序时，他们认识到这种基因产物不可能是典型的GTP - 结合蛋白质。但是，当韦龙和另一位同事0. 巴珠（Octavian Barzu）交换了看法，形成了另外一种观点，韦龙说，该基因可能是为二磷酸核苷（NDP）激酶编码；这是一种通过把磷酸基装钉进相应地二磷酸核苷中合成GTP和其他三磷酸核苷的酶。并且证实了这种情况。

发表在《生物化学杂志》上的文章介绍了这些结果，当施泰格、列奥塔和希恩在1989年11月9号出版的《自然》杂志上报导awd-NM23之间的连系时。在韦龙实验室里工作的一位博士后R · 米泽尔（Rupert Mutzel）继续和他原来的小组协作研究，注意到粘菌酶的顺序，也和人类NM23蛋白质的顺序紧密相似，两者之间有62%一致。“这一点你可以预料到，当时我们是何等激动！”韦龙说：“我们修改了JBC论文（包括了新发现物）。”现在，对NM23来说，至少是有了可能功能的一种明确表示。它可能是一种NDP激酶，在主要信号传递途径的中间，推动蛋白质。

最早发现NDP激酶是在40年前，大都认为它是一种辅酶，在所有细胞内&产，完成诸如合成核酸的结构单元这类活动。但是，有些研究者，包括东京大都市老人医学研究所的研究人员在内，所获得的证据说明，这种激酶可能在细胞内起到调节作用，他们发现该酶和G - 蛋白质有联系。所以叫做G - 蛋白质，因其结合GTP。G - 蛋白质位于细胞膜内，和许多激素与生长因子的受体紧密相接在一起。当这些成分中的某一种和其受体结合时，结合的白质起到转接作用，把激素的信号传递到细胞内部，然后信号再转化为一种反应。这样的活动需要能量，由G - 蛋白质通过分解GTP产生能量，这些GTP是G - 蛋白质结合进GDP时形成。NDP激酶也可能使GTP再生，基缪拉（Kimura）和西马达（Shimada）假定，使G - 蛋白质保持工作状态，并以这种方式，NM23完成可能的任务。正如拉孔布、韦龙和其同事们在6月15日出版的JBC论文中所指出的那样。

但是，这不可能是NM23蛋白质的唯一作用、此已发现NDP激酶与微管有联系，微管是一批帮助维持细胞形状和形成有丝分裂纺锤体的蛋白质丝状物，正常细胞分裂必要它们。微管的形成也需要GTP，而NDP激酶也可以为微管的形成提供GTP。列奥塔指出，改变NM23蛋白质或影响其合成的任何事情，都可造成癌细胞中微管和染色体的异常。

但是，对于NM23的活动，可能存有一种障碍、到目前为止，有关该基因产物是一种NDP激酶的证据，仅仅局限于它的顺序和那些已知酶的顺序之间的相似性上面。但是，没有人能够预期到任何问题，因为在当时情况下，证据还算得上充分有力。

希恩领导的小组业已表明av，d蛋白质是一种NDP激酶。另外，韦龙说，安妮 - 玛丽、吉勒斯（Ann-Marie Gilles）和罗马尼亚克路治大学的洛安拉斯克（Ioau Lascu）已测定了人类红血球中一种NDP激酶的顺序，发现它和NM23—致，此外，基缪拉和西马达已得到了一种鼠肝酶的顺序；施泰格和列奥塔说，这种顺序和人类NM23顺序，约有90%—致。“那是很令人鼓舞的”，施泰格说：“因为你能够排除那些长远的进化跃迁。”然而，施泰格的研究小组正在努力工作着，试图直接表明，NM23蛋白质就是一种NDP激酶。

所有的研究人员都在为确定NM23在癌转移和细胞增殖中的作用而努力探索着。例如韦龙所领导的小组，已结合了巴黎居里研究所里的夏维厄 · 法斯特雷（Xavier Fasstre）的力量，着眼于人类癌病中，包括胸腺癌和结肠癌中NDP激酶的活动。他们所掌握的初步证据说明，在癌细胞中，这种活动开始时呈上升趋势，然后随肿瘤的转移而下降。

现在，希恩也得到了有关果蝇（Drosophila）遗传系统的有力证据，用以探究NDP激酶的活动。实际上，在awd和NM23之间的连系被发现以前，希恩已花费了接近一年的获假时间，担任国家科学基金会一个项目的负责人。但是，后来他取消了那些计划，“现在没有时间离开实验有一年时间了”。他声明。

[Science 1990年第249卷第4968期］