在2014年度国家科学技术奖励大会上，华东理工大学的刘昌胜教授及其团队以“钙磷基生物材料的转化机理及新生物性能研究”项目，获得国家自然奖科学奖二等奖。值得一提的是，这已是刘昌胜在国家科技奖层面的“梅开二度”。早在2003年，他的团队就曾以“自固化磷酸钙人工骨的研制与应用”项目，获得过国家科学技术进步奖二等奖。

 

　　刘昌胜两次获奖的项目，都与他一直以来的人工骨研究相关。人工骨是人体骨的替代者。在中国，每年因交通事故和生产安全事故所致创伤骨折、脊柱退行性疾病及骨肿瘤、骨结核等骨科疾病，造成骨缺损或功能障碍患者，据估计超过300万。在人工骨出现之前，对骨缺陷的治疗，最常见的办法是“剜肉补疮”：从病人自身其他部位取出不是那么重要的骨头移植到病患处；或者从他人身体（甚或遗体）截取。而人工骨的出现，则使骨移植手术的这一不得已之计有了根本的改变。

 

　　自固化人工骨应用的历史并不算长，在上世纪80年代，这种新材料随着生物材料工程的发展才刚刚出现。在90年代初还是一名研究生时，刘昌胜了解到国际上的这一动向后迅速切入，成为国内第一批研究人工骨的学者之一。在此之后二十年的上下追索中，他和他的团队从无到有研制出了可以医用的人工骨，并实现了产业化――据此获得国家科学技术进步奖；又从科学的角度，解释了产品制备中材料的物理化学反应机理，以及与人体组织接触后的生物化学反应规律，开辟了一个新的生物医学工程研究方向――据此获得国家自然科学奖。

 

　　“现在这个小孩已经是20多岁的大人了，”刘昌胜指着他电脑中的一个病例X光片说道。这个X光片里是一个江西男孩，在肿瘤切除后需要移植骨头。由于小孩自己身体里没有可取的骨头，医院起初按照传统的办法，从其父亲盆骨中截取了一块骨头移植，但是强烈的排异反应导致手术失败；医生再次从其母亲盆骨的髂骨取骨进行移植，仍然以失败告终。在万般无奈之际，他们听说刘昌胜团队刚刚研制出人工骨，就发出了殷切的恳求。刘昌胜紧急从外地调取了当时产量还不大的产品到了江西，经过手术之后，这个小孩康复了！

 

　　人工骨的研制基于仿生学原理。人体骨是一种疏松多孔结构，由一束束胶原蛋白和一层层羟基磷灰石晶体均匀而有序地“镶嵌”在一起，其中羟基磷灰石是主要成分，占到了活体骨的70%。由此，科学家们试图通过人工合成羟基磷灰石来制作骨替代物。

 

　　研制人工骨，除了需要了解骨的成分，还需要理解骨生长的机制。在20世纪60年代，骨科领域的重要人物，加州大学洛杉矶分校任骨科手术教授的马歇尔·尤维斯特（Marshall R.Urist），发现了骨形成的过程。他的这一发现促成了大量钙基骨修复产品的问世。

 

　　首个经美国食品药品监督管理局批准的合成骨植入物于1992年问世，名为Pro Osteon。它以珊瑚（主要成分是碳酸钙和少量有机质）为原料，经过热化学过程，制备出与羟基磷灰石结构类似的钙磷酸盐材料。

 

　　由于Pro Osteon保留了多孔结构，可作为天然骨细胞和血管的支架结构。新生骨不断形成，逐渐修复断裂处，并且能吸收掉合成骨。这种为新生骨“搭桥过河，过河拆桥”的思路，也奠定了后来各种人工骨研制的方法论基础。

 

　　1992年的刘昌胜，刚刚在华东理工大学生物工程专业硕士毕业，留校当助教的他，选择了在职攻读化学工程专业博士学位。“我们学校的化学工程是最好的，所以我想学。”也就是这时，他了解到国际上的人工骨――这一兼具生物工程和化学工程的交叉产物――研究和研制的动向，由此开始了自己的研究。

 

　　在刘昌胜的研究开始之际，国内临床医学界的需求已经提出。刘昌胜人工骨研究的重要领路人和合作者是陈中伟院士。这位在医学界大名鼎鼎的手术大师，在上世纪60年代为青年工人王存柏接活断手，由此开创了被认为是世界医学史上具有里程碑意义的断手再植术。然而作为一名骨科医生，陈中伟看到更多的是因为没有可移植骨源而带来的无法挽回的残疾。他和众多的同行，迫切希望人工骨尽早面世。由于研究工作的互补性，陈中伟和刘昌胜很快成为了工作上的合作伙伴和生活中的“忘年交”。他们一同讨论问题，一同申请项目，热情地期待着早日研制出可以医用的人工骨。

 

　　选择一定的钙类化合物，将其转化为人骨的主要成分羟基磷灰石，是人工骨的制备原则。刘昌胜把这个化学转化描述为从“料”到“材”的过程。实现这一过程的技术路线是多元的。

 

　　由骨科传奇人物、美国得克萨斯大学的化学教授理查德·拉戈（Richard J.Lagow）发明的生物陶瓷骨是颇为著名的一种路线。生物陶瓷的合成方法并不复杂：将处理过的钙盐和磷酸盐在一定条件下反应，再经700至850摄氏度的热处理反应，就可以制备出类似羟基磷灰石。它的多孔性可诱导血管和细胞逐渐进入，逐渐分解植入物，诱导天然骨的生长。

 

　　生物陶瓷骨可以暂时性替代人体骨，并能促进人体骨骼的生长，但是也面临着一个致命的问题。“陶瓷是原料在800度的温度下烧成。陶瓷一旦定型，就不可以随便改变形状，但是每个病人的骨患伤口都有自己的特点，很难与批量化生产的规定尺寸的陶瓷人工骨刚好吻合，”刘昌胜说。这也确实是临床医生头疼的问题。

 

　　陈中伟等专家给刘昌胜描述了他们心目中最理想的材料──它既要像泥土一样可以随意塑成各种形状，又要具有一定强度可以支撑身体或肢体的重量。同时，它还须与人体组织的生物相容性好，植入人体后能被逐步降解吸收并引导新骨形成。

 

　　“将粉末状的钙磷化合物等原料，与液体混合成糊状物，像水泥一样，然后灌入伤口。在伤口处填充后，在人体的温度下――而不是高温环境，自然固化，生成羟基磷灰石。”刘昌胜如是解释他们作出回应的制备方案。“我们做的不是‘陶瓷’，而是‘水泥’，是自然固化的，”刘昌胜强调说。“别看人工骨坚硬，当人体的细胞不断生长，新的骨头长出来后，人工骨就会被人体吸收掉，也可以‘过河拆桥’。”

 

　　事实上，磷酸钙具有自行硬化的特性，且它的成分最终会转化成与人体骨骼成分相似的羟基磷灰石，当时美国一家实验室据此已经实现了一种人工骨技术。刘昌胜的单位华东理工大学及上海市有关单位最早的想法是引进该技术。他们为此筹办了合资公司，但是最终没有谈成功，不得已只好自主研发。自主研发的选择也逼得刘昌胜走出了新的路线，与国外流行的以磷酸三钙为“料”不同，刘昌胜项目组开发出了磷酸四钙制备方法。

 

　　钙磷材料植入动物体内的降解成骨过程。刘昌胜课题组认为，钙磷材料在体内是以溶解为主，以多核巨噬细胞吞噬为辅的过程。结合相的研究结果，他们将钙磷材料体内的降解成骨过程归结为：材料植入后先溶出钙、磷离子，然后被细胞吞噬；溶解后的微小颗粒有的直接沉积在局部，参与局部类骨质的钙化；有的进入骨髓腔，随体液流入远处骨质内沉积或分解成钙、磷离子而进入体循环内代谢。

 

　　因为独特的“自固性”特点，刘昌胜团队将他们的这种人工骨定名为“自固化磷酸钙人工骨”。刘昌胜课题组在1995年年初完成了制备技术研究。在上海市科委组织的鉴定和国家教育部主持的中试技术鉴定中，专家组给出的评价都很高。

 

　　这一国产人工骨的问世，在骨科临床也引起了不小的轰动。相较长期以来骨缺损治疗中取自体骨的“挖肉补疮”模式，人工骨免去了病人二次手术的痛苦，也降低了感染率。在一系列严格的国家生物安全评审后，“自固化磷酸钙人工骨”在国内同类研究中第一个获得了临床批件。

 

　　身在中山医院的陈中伟院士牵头组织了全国各地的一些医院，包括上海的新华医院、甘泉医院、第九人民医院、市牙病防治所等，一起开展了人工骨的临床应用研究。在收集了共计208例病例，并经过最长达34个月的考察后，临床医师们给出了“令人满意”的结论。

 

　　不止于此。

 

　　研制人工骨者的责任在于研制出可以医用的材料，医生的职责在于应用这些材料时做好相应的医治。在和陈中伟的一次谈话中，在听到人工骨植入后还要考虑其他药物的跟进时，刘昌胜突发灵感，也许人工骨可以不仅仅是骨骼的替代，还可以作为药物的载体――在人工骨里加入后期需要使用的药物。

 

　　而这一改进，为骨移植的手术向前促进了一大步。一般情况下打针，药物对全身发生作用，相当于全身用药，而药物能够到达伤口位置的，已经只是很小的比例。况且，慢性骨髓炎伤口处一般会产生一层纤维膜，阻挡药物的进入。但是在植入人工骨时直接载药，“药的火力一直压制着伤口的细菌，可以很快杀菌，持续时间也长，”刘昌胜说道。

 

　　凭借从无到有的人工骨研制以及在临床上的成功应用，刘昌胜获得了2003年度国家科学技术进步奖二等奖。这已是对技术研发的很高认可，但是这一领域的科学研究似乎才刚刚开始。在产品得到广泛应用之后，日益增多的临床应用也呈现出了许多新的亟待解决的问题。

 

　　人工骨可以在伤口处直接塑性，如同水泥涂上墙自然会固化，但是，“用水泥涂墙，它的固化需要一定的时间。但是病人在手术台上切开伤口后，十分钟或者二十分钟内，灌入的人工骨水泥必须固化。如何根据要求去控制固化时间的问题在刚开始的产品研制中并没有很好地问答。”

 

　　这一看似临床特殊要求的问题，其实蕴含着工程放大面临的工艺科学化难题。“打铁师傅，今天烧火打铁，可以打出一把非常好的剑。明天再打，却不一定还能打出来。所以说打铁靠的是经验，而不是科学原理。”刘昌胜用这样一个类比，说明骨水泥面临同样的问题，“料”在千差万别的温度、酸碱环境下，会有不同的化学反应，虽然肯定可以固化并生成羟基磷灰石，但是固化的时间不一定，还可能生成其他不需要的化合物，引发炎症。

 

　　为了解决这一问题，刘昌胜团队进行了大量实验。他指着电脑屏幕上的一个个化学反应式，解释每一个反应代表一种什么样的情况。正是这一个个化学反应式，让他们得以确保在特定环境下多长时间可以固化出人工骨，并且确保没有副产品。有了可控的生产过程，也就保证了医生对产品的需求。

 

　　人工骨材料植入后引发炎症，可能因为人工骨材料质量不过关，也可能因为不同病人的身体素质不同。这是临床上面临的另一个问题。这就意味着，不仅要控制“料”到“材”的过程，还要控制“材”到“骨”的过程。后一过程是人工骨植入后与人体环境的交互结果。

 

　　而这些问题，已经不完全是刘昌胜和他的团队所能解决的了。在医学现场，不同的病例会产生不同的临床现象。而这些，成为了医学研究者们的题目。“医学界有很多研究生，以我们的人工骨为研究对象，做动物实验、临床观察，从而完成他们的硕士论文或者博士论文。”“如今，在中外医学专业杂志中，发表的标明应用‘自固化磷酸钙人工骨’治疗各种骨缺损的临床学术论文已超过240余篇。”“他们的研究成果反过来也对我们的研发提供了生物医学上的支撑。”令人感叹，当年陈中伟院士极力向同行宣传的这一新的骨移植材料，已经衍生出了一个新的临床医学方向。

 

　　研究的过程中也总会有意料之外的发现。项目组率先发现他们的研究对象――纳米羟基磷灰石能特异性抑制不同类型肿瘤细胞生长的特性，并探究了其中的机理。他们的这一研究成果，也为抗肿瘤治疗提供了新思路，或许这更不是起初研究人工骨时所料想到的了。

 

　　在前些年的一次采访中，刘昌胜谈到了自己曾经的一次艰难选择。那是1998年，“自固化磷酸钙人工骨”研制成功时，刘昌胜面临着一个“难题”：是申请新的课题，开展新的研究；还是在“自固化磷酸钙人工骨”的研究成果基础上，推动其产业化发展。前者对于当时的他来说轻车熟路，后者则意味一个全新的挑战。他最终选择了后者，成立了公司，开始了教授与企业家同时并行的职业生涯。

 

　　然而在今天看来，当时纠结的这个问题似乎已经不再是问题。在产品应用的过程中遇到问题，重新回头进行科学上的基础研究，不仅使得产品的性能更加优质，也使得他们在化学、医学的交叉领域做出了新的成果。

 

　　当我问及那接下来是否还有人工骨方面的计划时，他说，“当然了。”2012年，刘昌胜获得国家“973”项目资助，继续研究骨修复材料及机理。刘昌胜解释说，尽管“骨水泥”已能适用于近半数的骨科疾患，但对于大段的骨缺损还显得力不从心。为了与人体自身骨组织融合，在大块人工骨内必须布置一个密布细小孔隙的空腔，以利于新生的组织和血管长入，增加缺损部位骨再生的营养输送。但是骨缺损越大，需要营养传输的距离越长，孔隙结构也越复杂。要做出这种骨头，靠医生在手术台上临时植入的骨水泥，已经几乎不可能。这一项目已经开展两年有余，刘昌胜采用多种制造技术，包括当下热门的3D打印技术，正在为完成这一新的目标而努力。相信假以时日定会有高水平的成果出现。

 

　　美籍华裔物理学家、科学学家欧阳莹之女士，曾经在《工程学――无尽的前沿》一书中论述道：随着21世纪的曙光来临，以“发现未知”为目标的自然科学家，和以“创造未有”为目标的工程师，正在经历一种前所未有的一体化趋同过程。刘昌胜先后获得国家科技进步奖和国家自然科学奖的人工骨研制及研究，恰如其分地诠释了这一过程。而正如这本书的书名所展示的，刘昌胜教授及其团队研究的课题，在一次次地解决问题之后，仍然还在向着未知和未有的世界，冲击着“无尽的前沿”。