3D打印医疗器械

发布时间：22年12月28日

编译刘迪一

美国化学家兼发明家约瑟夫 · 德西蒙（Joseph DeSimone）职业生涯最早期的研究聚焦于寻找令聚合物材料更具可持续性的方法。之后他因在3D打印技术方面的成果而获得认可，并深入探究聚合物在医疗领域的应用。德西蒙研究的聚合物小到纳米粒子，大到汽车零件，可服务于纳米医学和电池技术等多个领域。他在斯坦福大学担任转化医学和化学工程的桑吉夫 · 萨姆 · 甘比尔教授。德西蒙于2016年获得了美国国家技术与创新奖章，并在2018年获得美国国家科学院颁发的赛克勒交叉领域研究奖。不久前，德西蒙接受《美国科学家》（American Scientist）杂志主编费内拉 · 桑德斯（Fenella Saunders）专访，畅谈了自己的科研工作和科学观点。

是什么驱动您去尝试将3D打印与医学相关联？

涉足医学领域是在我职业生涯后半段开始的。我最初在弗吉尼亚理工大学读博，从事聚合物方面的研究。当我进入北卡罗来纳大学教堂山分校后，医学院的一位同事联系上我，他对基因治疗和核酸递送感兴趣，想和我探讨这方面的工作。当时的我对此一无所知，就觉得DNA是一种迷人的聚合物。

我开始查看关于基因治疗方法的文献。大多数研究者都会用一些简单分子作为载体递送基因，在我看来这种递送有点像涂漆。这是我见过的以涂漆方式递送的最美丽的分子。之后，我们开始尝试将光刻工具应用于医学领域。光刻以自上而下的方式进行制造，而建立在此基础上的2D成型技术可帮助我们制备具有医学用途的高精度颗粒。

我对这个领域感到兴奋，但毫无疑问，自上而下的光刻技术有很大局限性，你难以用它制造几何形状复杂的产品。我开始更多考虑用三维的、图案化的光来制造产品（这是3D打印的基础）——当然，前提是我们需要弄清楚怎样使用光并得到合适的材料。

一些最优质的聚合物往往由反应性液体制成，环氧树脂胶水便是一个例子：两种反应液体本是分离的，可一旦结合到一起，便会迅速反应。3D打印领域的研究者一直没有尝试这类材料，因为打印机工作速度太慢，跟不上反应的速度。不过那些反应性液体只是具有相互反应的特性，却无紫外线固化性。我们选择将它们的反应性与紫外线固化性结合，得到所谓“双重固化”组合。此过程开辟出了更大的材料空间，从环氧树脂到聚脲、聚氨酯，再到有机硅和氰酸酯，它们为我们提供了一个能够扩大生产规模的平台。

我们进入了可能是我涉足过的最具影响力的领域，也许听起来有点平凡，但要知道这是在牙科领域。我们推出了全球第一个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的3D打印假牙。在美国有3 000万人买不起假牙。这是一个价值140亿美元的产业。你如果没有牙齿，就很难找到工作，不能正常吃饭或正常说话。而在美国有很多不戴假牙的人。

有了3D打印假牙技术，患者就无须频繁坐上诊疗椅，也可以告别手工制作的模制假牙，只需让牙医对自己的口腔进行数字扫描，坐两次诊疗椅，足矣。我们听到过很多牙科病人的艰辛故事，例如某位年事已高的帕金森病女患者需要一副假牙，但又难以坐上诊疗椅（传统流程下，她需要坐8次诊疗椅）。即便这回成功装好了假牙，如果以后假牙丢了，她还得再受一轮罪。但假如她使用我们研发的3D打印假牙，丢了就丢了，再订购一个新套装即可，因为3D产品是数字生产的，可以一劳永逸，完美贴合。

你真的可以改变人们的生活。我们在北卡罗来纳州达勒姆成立了一个非营利组织“本地启动”，旨在为负担不起假牙费用者提供假牙的使用权。这一新机构在医疗保健领域展现出很大影响力，而它的建立和运行，需要整合多方面资源，包括软件、硬件、材料科学、商业模式、合作伙伴。

我们现在已经制造出一台像素精度小到1.5微米的3D打印机，要知道红细胞的直径也达到约8微米，因此这款产品能构建非常微小的物体，例如我们正在制备的用于经皮递送疫苗的微针。疫苗的目标是人体内那些游走的免疫细胞。通常疫苗会被注射至肌肉，此方式便捷可重复，所产生的痛苦也最小。但游走的免疫细胞在皮肤真皮内的数量是在肌肉内的100到1 000倍。相同数量和相同类型的疫苗，若以无痛微针方式进入临床前动物模型的真皮，所产生的抗体反应比进入肌肉的高出50倍。微针疫苗封装在糖中而非水中，以干燥状态给药，因此其阵列贴片无需冷链物流可以直接邮寄给人们。

经皮递送疫苗的微针

对我来说，这是最终极的融合。我们钻研免疫学、药代动力学和药效学，深耕材料科学与3D打印，并全面了解政策。看到数字印刷结构的良机，我非常激动。现在的3D打印微阵列贴片还没法像针头或注射器那样稳健可靠地插入肌肉，我们正就此进行迭代设计。

微针研究已有一段历史，为何它们到现在仍不是普遍的疫苗接种方法？

微针始于20世纪70年代，最初通过微电子工业的工具，以蚀刻方法在硅和金属材料上进行。由于在硅片和金属片上蚀刻出的微针都是整齐划一的，结构一样，甚至针的高度也都一样，因此微针贴片存在钉床效应，要将其插入人体需费九牛二虎之力。因此，材料选择也非常有限。我称之为微针1.0。

微针技术2.0需要制作微针模具，并用不同材料复制模塑成型。新版微针扩展了材料空间，但仍面对形状的限制，而复制模塑的方法也存在保真度问题。相较于用弹性体模制微针，你能在硅材中做出更锋利的针头。此外，你还要将针头的机械性能与成型的辅料联系起来，因为针头是要被送至皮肤内的。

我将高精度3D打印微针视作3.0版本的微针。它们直接由多种材料制成，其结构设计决定了它们不可模制。我们现在正在制造方格状排列的微针阵列，以及不同高度、旨在接触不同皮肤层的针头（可避免钉床效应）。我们有不同的贴片规格、能拉伸皮肤的微针，因此可做到重复递送。

微针目前尚未成为首选技术，因为其效用尚不可重复。如果采用注射器针头，将药剂注入肌肉深处，这样的过程就是完全可重复的。若要让微针贴片可重复使用且更加可靠，就需采用全新设计。我认为这就是阻碍整个领域发展的原因。

您使用的方法与其他类型的3D打印有何不同？

有4种不同类型的聚合物3D打印技术。一种是挤出成型，原理类似热熔胶枪。一种是粉末烧结成型：激光照射一层粉末，受热区域的粉末熔融结合，最后成型为目标产品。此外，还有喷射成型和光固化成型，前者以喷射方式输出材料，后者通过紫外线固化液态树脂而得到产品。

我们正在研发一种源于光刻的新型打印技术。它包含一个印刷平台（位于上方）和一个透光窗口（位于下方），以及二者中间夹着的一层紫外线固化树脂。你向其投射图案化的紫外光，光线从下方透过窗口将液态树脂层固化，完成一层的打印，不过固化层也会将平台和窗口粘在一起。那么如何制备下一层呢？你必须先把固化层与窗口分离，空出一个间隙，重新涂上新的树脂，并定位，然后再用紫外线固化，得到新的一层。这就像一遍又一遍的2D打印。

我们的兴趣点在于，如何在保持图案化的紫外光从下方投向液态树脂的情况下，又使固化层不粘在窗口上，打印完后直接空出间隙而无须再手动分离？我们的第一个想法是设计透光窗口上方的焦平面。结果证明这个主意不好使，因为仍然有光线透过窗口射入，使树脂固化。那么，可否接受紫外光必然透过窗口的事实，通过设计某种光聚合抑制剂，延阻固化层与窗口粘连？如何在不固化的情况下保持光线通过呢？氧气可以作为光聚合抑制剂的重要成分。任何对单体进行自由基固化的尝试，第一步都是对其进行脱气处理，除掉氧气的阻聚作用。我们想：“如果窗口能补充光所消耗的氧气，并以空间结合的方式做到这一点呢？”

我们最终制备出一种具有化学鲁棒和透氧性的全球最强的窗口材料，以防树脂在窗口上固化粘连。我们设计了一个独特机制：当光固化完毕的树脂层向上提升时，其底部的液态树脂（也就是接触窗口的那一部分）会被吸附并远离窗口，从而留出间隙，用于下一层打印。这套巧妙的光固化3D打印方法大大加快了印刷速度。

不过需要指出，通过吸力自动留出的间隙相当有限，仅有20～80微米——所以这是一个质量输运受限的过程。化学反应可以进行得很快。我们希望得到一个反应速率受限的过程，即便把速度提高25倍 100倍，甚至1 000倍，还可以有更大空间。

这就是我们现在正在做的事情。我们开发了一种新机制，利用机械注射而非吸力，来让液态树脂进入那个间隙，注射通道由微流体方法创建得到。此机制为多材料打印提供了基础，也将打印速度提高了一个数量级。我们对此感到非常兴奋。

您在医疗植入物方面的工作与在微针方面的工作有何不同？

我在北卡罗来纳大学教堂山分校的癌症纳米技术卓越中心领导科研工作，纳米粒子是工作的重心。纳米科技之于药物递送意义重大。我们研发的纳米粒子形式的药物比常规分子药物大得多，不会被很快清除；随着时间推移，积累于血液中纳米药物浓度更高。针对临床前动物模型的实验也证明了纳米药物的优势。

不过对于包括胰腺癌在内的多种癌症，纳米药物一直未能展现疗效。于是我们开始探索此领域。

大多数肿瘤的血液供应非常丰富的，因此一般呈红色。相比之下，胰腺癌肿瘤却白得像眼球，其生长也很缓慢。我们现在知道，在某人确诊癌症的20年前，肿瘤就可能已经开始发展。当癌症真正到来，往往为时已晚。

癌症会包裹于重要血管周围，使淋巴管阻塞，产生很高的静水压力。如果我们将纳米粒子注入血液，它将去到你身体除了肿瘤的任何地方。若要让某些药物进入肿瘤，必须将其剂量提升至一个很高的水平——它们将对人体有很强的毒性。

我在北卡罗来纳州立大学的一位好朋友兼合作者乔治 · 罗伯茨（George Roberts）对我说：“我听说你正在研究胰腺癌。我很想和你一起做这件事。”后来我得知他刚刚确诊胰腺癌。不久后他开始化疗，并因此饱受折磨。这就是胰腺癌的问题。

我们团队开发出一套设备，它能利用微创手术将选择性渗透膜和电极直接植入肿瘤。化疗必须具备永久偶极矩或是可极化的。我们在肿瘤的另一侧或体外放置一个反电极。通过使用所谓的离子发汗，使足够的电流驱动分子进入肿瘤。我们与北卡罗来纳大学教堂山分校的外科医生和医学博士合作，将临床前动物模型（植入了人体肿瘤组织）的肿瘤体积减小了40%。

围绕这一技术，我们创建了一家名为先进化疗技术的公司，之后又取得一系列进展，现在我们已经开始准备2023年初的临床试验。

您是否担心您现在使用的材料对环境存在未知影响？

你如果在聚合物实验室工作，肯定会思考聚合物污染问题。我们团队正在研究化学可回收的3D打印树脂。我们确实不希望20年以后，3D打印变成了一个引发各种环境问题的行业。

这方面的工作需要政策和商业支持。需要有商业政策来帮助实现闭环的市场和产品，让企业对其产品的生命周期负起责任，承担废弃产品回收和再利用的工作。我认为这是一个很好的解决方案。

当你考虑替换已有技术时，你是否看到对其替代者的任何偏见？相比于在既有基础上的延伸更新，创建全新的内容，是不是更难获得批准？

谁都讨厌改变，谁都很难跨出舒适圈。这是战斗的一部分。改变需要毅力、资金和经验。

产业的利益格局根深蒂固。即便采用更经济的方式制作假牙，省下来的成本也无法转化为给消费者的实惠。需要多少内部竞争才能使价格下降？

在这个过程中，你可能会失望迷茫。但是最后的结局会很震撼。实际上有很多人希望尽自己的一份力。我们所处的环境非常需要创新，需要创新者把握机遇以改善人们现有的生活。身处这样的环境是令人鼓舞的，做出的改变也很有趣。

创新离不开融合，而且这种融合不局限于自然科学、工程学和医学。我经常打这么一个比方：如果你是专攻防震建筑的地震工程师，同时想在地震频发的海地施展抱负，那么你需要学习海地文化、法语和当地的建筑法。

你认为这种学科融合的概念与过去已经践行的其他方法有何种不同？

一种总结方法是，拥有共同语言和多语言有什么区别？曾经有I型人才与T型人才的比喻。I字人才在某个领域深耕细作，但欠缺合作的能力。T型人才既深耕专业，又善于协作。学科融合要求践行者深入研究多个领域。T型人才经常将事物简化为共同语言以进行协作。

如果你要在学科融合方面取得成功——例如，你要研发疫苗——那么你必须深入研究材料科学、免疫学、药代动力学和药效学。你必须在最深层次上掌握它。