研究人员通过脑脊液进行基因治疗，恢复了小鼠的听力。

为了听到声音，听觉信号穿过人的耳朵，在那里它们被转化为振动并使得耳蜗中的液体旋转，耳蜗是内耳中螺旋形的蜗牛状结构。这种液体运动推动毛细胞将物理感觉转化为电信号，从而刺激大脑。这种复杂的感觉系统虽然优雅，但也会发生故障，导致全球超过10亿人出现听力障碍。

听力损失通常是由环境或遗传因素引起的耳蜗细胞和与之相互作用的神经元功能障碍或死亡所引起。虽然医疗器械有助于恢复听觉功能，但它们不能完全恢复听力；助听器只是放大声波，使用人工耳蜗的人则很难在背景噪音中听懂别人说话，也很难充分欣赏音乐。研究人员已经探索了基因疗法来根治遗传性听力损失，并在新生小鼠模型中取得了成功。罗切斯特大学和哥本哈根大学转化神经医学中心的教授兼联合主任梅肯 · 内德加德（Maiken Nedergaard）和卡罗林斯卡研究所的听力生理学教授芭贝拉 · 凯伦（Barbara Canlon）发现了一种新的基因治疗递送方法，通过脑脊液（CSF）将病毒载体送入成年小鼠的内耳。

内德加德因发现淋巴系统而闻名，淋巴系统是中枢神经系统通过脑脊液运输清除自身废物蛋白的网络。她想知道是否可以通过CSF这个系统到达内耳。内德加德将造影剂注射到小鼠的大池中（大池是颅骨底部充满CSF的空间），并进行磁共振成像（MRI），发现液体通过一种叫作耳蜗导水管的结构进行分散，而不是通过传统的淋巴运输通道。内德加德说：“无论注射任何造影剂，在几分钟内，就会进入内耳。”

内德加德与凯伦分享了她的发现，凯伦感到非常兴奋，能否利用该途径来输送相关基因来治疗遗传性耳聋。虽然近来已有研究人员通过内耳注射方式进行了基因治疗，但内德加德和凯伦看到了使用这种替代方法的前景，该方法可能更安全，能将病毒载体与需要修复的耳蜗细胞接触。

内德加德说：“内耳几乎是无法接触到的，它深深地嵌在非常深的颅骨中。”人类的内耳在出生时就已经成熟，为了有效地进行治疗或植入人工耳蜗，临床医生会通过手术切除耳蜗，这本身就有风险。宾夕法尼亚大学的神经学家蒂芙尼 · 彭华（Tiffany Peng Hwa）没有参与这项研究，她说：“如果你做手术，你现在必须破坏耳蜗，而你试图恢复的正是耳蜗的结构；通过脑脊液，通过人类的脊髓，它让你有一个相当直接的接入点……而不必伤害耳朵。”在人类中，这种注射可以通过腰椎穿刺进行，这是一种快速而常规的手术。

内德加德和凯伦的研究小组旨在恢复具有缺陷的囊泡谷氨酸转运蛋白-3（VGLUT3）的小鼠的听力。这些聋鼠是因为它们的内耳毛细胞不能释放足够的谷氨酸来将听觉信号传递给大脑。研究人员将含有该基因功能拷贝的腺病毒（AAV）载体注射到大池中。

两周后，研究人员在小鼠头上放置电极来测量听觉反应。他们发现，除了最高频率的声音外，所有声音的听力都恢复了。注射也恢复了内耳毛细胞中VGLUT3的表达。内德加德说：“这基本上证明了几乎可以无创治疗耳聋的原理。”

宾夕法尼亚大学研究听力损失遗传基础的道格 · 爱泼斯坦（Doug Epstein）没有参与这项研究，但他表示，虽然这些结果很有希望，但一个限制是病毒载体不是专门靶向内耳毛细胞的。爱泼斯坦说：“他们在内耳外没有检测到很多被感染的细胞，但是除了病毒的感染倾向外，没有适当的系统来控制基因表达。”之前有研究表明，将AAV载体注射到非人灵长类动物的脑脊液中，可引起不同脑区和其他器官（包括肝脏和脾脏）的基因表达。爱泼斯坦说：“你不想把基因放入错误的细胞类型，让它们因此受到不必要的损害。”

为了进一步发展这种治疗耳聋的技术，研究人员将需要评估其在非人类灵长类动物中的安全性，并确定载体的靶向性。内德加德说：“下一步将是开发能够感染内耳而不感染任何其他组织的病毒：这样既能提高效率，又能减少副作用。”

资料来源 The Scientist