好了，让我们再来一次。
如果你一直关注长寿研究，那么你一定知道这个故事：将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠的体内，能使后者的器官功能恢复到年轻时，并延长寿命。
肌肉再生；心肌更有力；大脑中负责学习和记忆的关键区域重新活跃起来，因此接受治疗的老年动物比同龄动物更快、更好地学习和记忆新环境。
虽然与俗语所说“青春之泉”相去甚远，但这种疗法已经引起了科学家和企业家的兴趣和想象。阿尔茨海默病的临床试验正在进行中。商业公司正在向那些有意愿的富人提供试验，以进行自我测试。需要明确的是：人类的治疗数据很少。然而，人们的热情正达到历史最高水平。
抛开炒作不谈，一个核心问题仍然存在：这种疗法在小鼠身上为什么有效？是什么成分让年轻动物的血液变成了返老还童的灵丹妙药？
旧金山大学索尔 · 维尔达（Saul Villeda）领导的研究团队发现了一个令人惊叹的候选蛋白：血小板因子4（PF4）。这种蛋白在科学和生活中并不陌生——当你还是个孩子，膝盖被擦伤，一瘸一拐地回家时，你的身体很可能会产生一堆这种蛋白。PF4是血液系统的一部分，促进愈合破裂的血管，并在受伤后帮助血液凝固。
这项2023年8月16日发表在《自然》杂志上的最新研究表明，这种不起眼的蛋白质扮演的角色远不止这些。PF4不仅仅是人体伤口愈合机器中一个简单的蛋白质齿轮，它还充当大脑和免疫系统之间的信使。年轻的时候，这种蛋白质“看门人”可以抑制炎症，帮助维持大脑的认知功能。
不幸的是，人体内的PF4水平随年龄增长而急剧下降。在大脑的“记忆中心”——海马体中引发一点点炎症，就能降低神经元间的通信。神经网络失能。如同记忆一样：年老的动物很难记住新的地方或学习新的任务。
然而，也不全是坏消息。在一项测试中，接种PF4可以部分重置身体的免疫系统，降低促炎蛋白水平，提高老年小鼠的认知能力。
“我觉得超级惊讶，”维尔达说道，“通常，我认为血小板更多的是配角，但在这里它们是认知恢复的积极驱动力。”
“治疗的可能性非常令人兴奋。”哈佛大学长寿研究人员大卫 · 辛克莱（David Sinclair）评价道，他没有参与这项研究。
大脑、身体、血液
大脑受血脑屏障的细胞壁保护，其通常可以阻止大分子从血液中渗入脑组织。然而，我们的大脑通过血液中小分子化学信使不断地与身体的其他部分交流。
这听起来很奇怪，但血液携带着丰富的化学信使，向大脑通报身体的状态——饥饿、炎热、压力等。反过来，这些信使也调节神经网络活动，甚至大脑中新神经元的诞生。
十多年前，维尔达和他的同事们发现，将年轻小鼠的循环系统与年老小鼠连接起来，可以使啮齿动物的“祖父”们的生物钟倒流（对年轻小鼠来说太糟糕了——它们衰老得更快）。注射血液中的液体成分，即血浆，对多个器官也有类似的恢复活力的效果。这一结果促使许多团队开始寻找年轻血液中的“神奇”成分，如GDF11和Gpld1，它们的名字都难以理解。重点不是学术钓鱼之旅，相反，它是为了找到一种控制衰老的血液因素，或者可能是多种因素的混合物。通过靶向这些蛋白质，我们有可能减缓或逆转衰老的迹象，并解决与年龄相关的疾病负担。
未经雕琢的“钻石”
好吧。那么，为什么是血小板呢？
这得追溯到年轻血液的实验配方。
血浆，即血液的“水”部分，充满了可溶性蛋白质，就像糖浆中溶解的糖一样。然而，通常为所谓的“年轻血液”注射而准备血浆的方法会在准备过程中留下一些血小板。这些微小的血细胞，形状像餐盘，通常有助于止血和愈合伤口。这个实验上的小问题引起了维尔达和其他实验室的疑问：血小板参与恢复大脑功能吗？
在第一个测试中，研究团队选择年龄相仿的小鼠，分别注射年轻血小板和生理盐水，比较其基因表达谱。大量免疫相关基因在治疗后出现，表明大脑处于炎症状态——神经炎症——这是衰老的标志。
接下来，他们在一个月的时间里做了另外一次实验，将年轻的血小板注射到老年小鼠体内。注射可以通过多种方式减少海马体的神经炎症。大脑的免疫细胞——小胶质细胞，通常会在衰老的大脑中促进炎症的发生——此时就“冷静”了。大范围的炎症蛋白水平下降。
意想不到的英雄
太好了！但血小板含有多种蛋白质。有什么特别的吗？或者多组分蛋白联合起来逆转衰老吗？
通过一系列的生化研究，研究团队最终锁定PF4。血小板因子似乎是对抗衰老的完美战士：它在年轻的动物体内水平高，但在年老的动物中迅速下降——在小鼠和雄性的组织中均如此。
将实验室制造的PF4注射到老年小鼠体内，再现了此前使用年轻血小板的结果。海马区的神经炎症消失了。小胶质细胞“冷静”下来，其内部的促炎基因被抑制。
令人惊讶的是，与用血小板治疗的老年小鼠类似，PF4也恢复了被试小鼠免疫系统能力，使其更年轻。这些变化只出现在年老的小鼠身上，年轻的小鼠注射了同样的PF4后继续快乐地前进，它们的脑部炎症状态没有变化。
“我认为身体和大脑的炎症是衰老的主要驱动因素。这似乎真的关联了衰老和神经退行性疾病，我认为我们越来越多的注意力将转向免疫系统，以拯救衰老和疾病中的认知功能问题。”
PF4不仅抑制了老化大脑中的免疫问题。进一步分析发现，注射这种血液因子会引发一系列分子过程，帮助神经元相互连接和交流，这通常被认为是记忆和认知的基础。
研究人员最终验证：在两种不同的记忆和导航测试中，注射了人类PF4的老年小鼠比同龄小鼠表现得更好。
幽灵般的远距离行动
衰老是复杂的，而PF4只是谜团的一部分，但也许是很大一部分。加州大学旧金山分校的德纳 · 杜巴尔（Dena Dubal）和大卫 · 库尔特（David Coulter）也将PF4定位为克洛索的“信使”，克洛索是一种在衰老的大脑中增强认知能力的激素。与此同时，昆士兰大学的塔拉 · 沃克（Tara Walker）发现，运动后PF4水平升高，可以促进老年小鼠的海马体产生新的神经元，恢复学习和记忆能力。
结果“让我措手不及”，维尔达解释说。三个研究团队都发现，PF4是多种已知抗衰老疗法——年轻血液、长寿激素klotho和运动的共同信使。这指出了一种可能控制衰老多个方面的一致机制。
维尔达说：“我很震惊，多个研究团队发现了同样的恢复活力的因素，我真的认为，在试图提高认知功能时，针对外周免疫系统将被证明是有希望的。”
这并不是说PF4是对抗时间流逝的灵丹妙药。衰老以不同的方式挑战每个个体。像其他有利于年轻的因素一样，PF4可能只是我们变老时延长健康状况的一部分。
维尔达说：“最终，我认为需要的是一种能够产生最大‘复兴’效果的组合策略。”
资料来源 singularityhub.com
————————
本文作者范雪莱（Shelly Fan）是一位具有神经科学背景的科学作家