通过改变肠道微生物群来应对从免疫紊乱、精神疾病到气候变化的一切问题？这位世界著名的生物化学家已为此做好准备。
过去几年里，微生物组研究风靡全球，科学家希望它能帮助治疗从免疫失调到精神疾病等的各种疾病。但具体如何发挥作用，我们才刚刚开始探索。2023年春天，加州大学伯克利分校的生物化学家和基因编辑先驱詹妮弗 · 杜德纳（Jennifer Doudna）加入了这项研究，她曾因共同发明CRISPR技术在2020年获得诺贝尔奖。她的第一项任务是由加州大学伯克利分校创新基因组学研究所（IGI）牵头，通过对我们体内的微生物进行基因编辑来微调我们的微生物组，以预防和治疗儿童哮喘等疾病。哦，她还想通过在牛身上做同样的事情来减缓气候变化，因为牛群的温室气体排放量非常惊人。
肠道菌群是一个庞大而又复杂的微生态系统，在此之前，对同一物种的所有微生物进行编辑看似非常疯狂，甚至是完全不可能的。平心而论，杜德纳和她的合作者吉尔 · 班菲尔德（Jill Bayfield）仍然不太清楚它将如何发挥作用。但他们认为这是可行的。2023年4月，由TED发起的“大胆计划”（Audacious Project）投入7000万美元资助这个项目。我的直觉是，这要么是一项辉煌的成就，要么是一场可怕的灾难，或者可能两者兼而有之。辉煌是因为它有可能以极具针对性和非侵入性的方式预防或治疗疾病。可怕是因为，嗯，你知道……把一堆配备了基因编辑系统的惰性病毒释放到我们肠道微生物的重要生态系统中，会出什么问题呢？有鉴于此，我邀请詹妮弗 · 杜德纳来我家，与她畅谈微生物组医学的未来。
你好！欢迎。你现在这么出名，我都有点想象你是由车队护送出行的。你还自己开车吗？
还是我自己开车。
要喝点什么吗？水？咖啡？康普茶？你怎么看康普茶？
我对康普茶没有看法。我通常喜欢简单的东西。
我很好奇，因为你最近的研究项目是有关微生物组的。具体来说，你想对人类肠道中的细菌进行基因工程改造。我不得不承认，当我第一次听到这个消息时，我的第一反应是：这是真的吗？这太复杂了！
“我们”就是“我们的微生物组”，这一点已经越来越清楚了。而这只是在过去十年左右的时间里才变得清晰起来。在此之前，人们认为微生物是一个非常不同的生命王国，对它们的研究都是在实验室的培养皿里一个一个培养出来的。但我们越来越认识到，它们无处不在。我们体内的微生物比人体细胞还多！这太疯狂了。
如今人们普遍认为微生物组与很多事情都有关。比如消化系统疾病和肥胖，还有抑郁症和焦虑症，或者个体对抗癌药物是否有反应等等。所以，如果你想打猎的话，这个池塘里有很多鸭子。你为什么会选择从儿童哮喘领域入手？
首先，哮喘是一种重要的疾病，我们希望在治疗上取得进展。我们正在与加州大学旧金山分校的一位优秀科学家苏 · 林奇（Sue Lynch）合作，她发现了一种分子会出现在哮喘儿童的肠道中，这是一种炎症分子。
你想对产生这种分子的细菌进行基因编辑吗？让它不再产生或者减少产生这种分子？
这就是我们的想法。用 CRISPR技术来抑制哮喘诱发分子的产生，同时保持肠道微生物群的其他部分不受影响。
加州大学旧金山分校的科学家弄清楚为什么有些孩子体内有更多这种分子了吗？比如，知道是哪种细菌产生了这种分子吗？以及是这些细菌中的哪种基因导致的？
是的，我们知道是哪种细菌，也知道相关的基因。目前不太清楚的是，这种基因编辑会对微生物群的其他部分产生什么影响。
为什么不直接修复它？如果你知道这种微生物会分泌有害物质，而且这种有害物质只出现在患有哮喘的孩子体内，那为什么不直接阻止它呢？
是啊，这也许是绝对正确的答案。但微生物组与很多其他事物密切相关，所以这很复杂。比如，当你改变微生物群其中一种分子的生产时，可能会导致其他后果，这取决于某人的饮食习惯、基因构成或对其他疾病的易感性。了解这些情况非常重要。因此，最初的目标就是把CRISPR作为一种研究工具，尝试回答这类问题。
实验室里有没有办法模拟所有的基因变异和饮食变异，以及它们将如何相互作用？
当然有。
真的吗？就像你能看到编辑微生物中的一个基因会如何影响只吃快餐的人和只吃羽衣甘蓝的人？
是的，虽然要达到这种程度可能需要更长的时间。但是我们正在做的一件事，就是培养从婴儿的粪便样本中获取的微生物。你可以做一些事情，我的意思是，比如你不能完全要求他们吃羽衣甘蓝和巨无霸汉堡，但你肯定可以改变他们的食物来源，研究环境变化如何影响他们的行为等等。
为什么要编辑这些东西呢？为什么不通过改变饮食习惯或服用益生菌来增加肠道中有益微生物的数量呢？
你可以这么做。但这就像吃健康食物和服用药物之间的区别一样。服药更为有效，更有特定效果。CRISPR也是一样。与通过改变饮食习惯来操纵微生物组相比，CRISPR能对微生物组产生更具针对性、更有特效的影响。
这种基因编辑究竟是如何进行的？通过喝饮料吗，还是吃药？
实际上，我们现在还没有达到那种程度。我们还处在试图找出哪些基因和哪些细菌可以操纵的阶段。但从长远来看，这是一个很好的问题。如何在人类肠道环境中使用类似CRISPR这样的基因编辑工具？首先，你必须能够把这些编辑器植入能产生影响的细菌体内。目前，IGI围绕这个领域正在开展一个完整的研究项目。实验证明，不同种类的细菌吸收分子的方式各不相同。有些细菌通过打开膜上的小孔直接吸收分子，有些则需要病毒来引入分子。
好吧，我没有太理解你说的“引入分子”是什么意思？
字面意思就是让分子进入细胞。如果这个分子是一个基因编辑器，那么它就能编辑基因。目前我们还处在初步探索阶段。对于人类肠道中的所有微生物来说，它们是如何允许分子进入的？答案是，不同的细菌有不同的方式。因此，我认为未来需要了解哪些微生物需要被操纵，以及它们如何才能最好地吸收这些编辑分子。但理想情况是，应该有一种口服的方法，比如服用药片。
有什么办法呢？我的意思是，你不会想给人的胃部做手术或者注射吧。
你可能听说过粪便移植。但我想大多数人更愿意选择另一种方法。
从另一端开始。
没错，因此如果有办法口服这些CRISPR分子，那就太棒了。但要想做到这一点，还得下一番功夫。当然，最终我们还要了解基本的生物学原理，这些微生物是如何与更复杂的疾病联系在一起的。例如，有证据表明，阿尔茨海默病等神经退行性疾病实际上与微生物组有着非常密切的联系，而这种联系的方式仍有待发现。实际上，我们有一个单独受资助的项目，专门研究神经退行性疾病。该项目主要研究亨廷顿氏病，而不是阿尔茨海默病，但想象一下，如果你能使用基于CRISPR的微生物组靶向形式来保护那些还没有患上亨廷顿氏病或阿尔茨海默病的人，那将是多么神奇的事情。这真的很棒。
我并非危言耸听，但我的理解是，微生物群就像生态系统：其中既有有益的物种，也有有害的物种，两者处于平衡状态。如果你对其中一类物种进行基因编辑，不就有可能打破这种微妙的平衡吗？
我们已经在使用抗生素之类的药物，这些药物会杀死微生物群中的多种细菌，包括导致你生病的细菌，也包括其他细菌。而CRISPR则更安全，因为它的精确性使这个技术可以只针对一种特定的细菌，而不是同时针对所有的细菌。不仅如此，还能针对特定细菌的特定基因。
没错，但微生物也会做一些人类不会做的事，它们之间会共享基因。你怎么知道你植入一种微生物的基因不会给另一种微生物带来问题呢？
所以我们才要在实验室里测试这些东西，看看会发生什么。
好的，但现实中，我们还无法培养出肠道中的大多数微生物，是吗？这就意味着，即使在实验室做了所有工作之后，仍然会有一些未知因素。是不是到了某个时候，你就不得不说：从目前的情况来看，这似乎是安全的？
在开发任何类型的新疗法时，实验室模型只能帮你完成部分工作。有了微生物组，我们能在实验室里做的事情就越来越复杂。通过在微生物的原生群落和更接近其原生环境的条件下培养微生物，其行为更接近于在人类系统中看到的行为，但它永远不可能完全相同。在某些情况下，我们已经知道健康状态是什么样的——一个人的微生物群会产生一种炎症化合物，而另一个人的微生物群则不会。有了这些信息，再加上我们在日益精确的肠道微生物组模型中开展的实验工作，有助于我们充满信心地向前迈进。
让我们换个话题。这个项目还有一部分研究是关于气候变化的。具体来说，人们发现，给牛喂食一种特殊的海藻，可以使它们打出的“甲烷嗝”减少80%。当然，获取和运输这么多海藻并不现实。因此，我们的想法是改变小牛的微生物群来达到同样效果，对吗？
是的，而且最好是一次性治疗。比如，如果你能在小牛出生时就控制其瘤胃中的微生物群，并保持这种状态，就能显著减少甲烷排放。这将产生巨大的影响。事实上，我很震惊地发现，每年全球甲烷排放量的三分之一来自农业，而且主要是养牛业。
人们不是已经开始转向植物肉类了吗？
所以你有“不可能的食物”。其他人正试图找到替代牛肉的食物来源，但现实中这不会很快发生。如果让我猜，这也不会完全实现。因此，如果有另一种选择，既能养牛，又很环保，那就再好不过了。
你真的知道是哪些微生物参与了牛瘤胃中甲烷的产生吗？需要做出哪些改变才能模拟海藻饮食的效果？
这也是我们必须要弄清楚的部分问题。调节饮食更多是在宏观层面上，你可以看到你正在做出的改变，但在微观层面上，你不知道这些改变是什么。在更深的层次上，我们希望了解：产生甲烷的基因是什么？我们可以通过操纵哪些基因来实现真正的改变？
为什么要通过微生物组来做这件事？你可以对牛进行基因改造，对吗？
这也是一种可能性。但要进行必要的研究，培育出新的牛种，然后弄清楚这将如何影响甲烷的实际生产，但这需要很长的时间。从微生物组入手是一种更快捷的方法。而现在，我们需要加快在气候问题上的研究。
说到拯救地球，有两种理念：巫师和先知。粗略地说，巫师是把技术视为解决方案的人。而先知则认为我们应该回归简朴生活。可以理解为，你正在采取一种技术方法来解决气候变化问题。你试图用魔法来解决它。你是这么看的吗？
你知道，我认为在一个完美的世界里（但我们并不可能生活在这个世界），我们所有人都应减少温室气体排放。同时，我们也会推进应对气候变化的技术。但我认为，现实情况是，人类并不想倒退。这不是人类的天性。因此，我认为解决气候变化问题绝对需要技术。这些技术会带来新的问题吗？很可能会，但我们必须应对。坦率地说，我认为用其他方法来解决气候变化问题是不现实的。
我知道你真的不想公开谈论这个问题，但现在市面上有很多益生元和益生菌产品。你认为这是一个好的发展方向吗？还是说这基本上都是骗局？
我不打算回答这个问题。因为作为一名科学家，我还没有掌握充足的数据。
资料来源 Wired
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本文作者詹妮弗·卡恩（Jennifer Kahn）是《纽约时报》杂志特约撰稿人，也是加州大学伯克利分校新闻研究生院叙事项目负责人