基因疗法让11岁男孩第一次听到声音

发布时间：24年03月28日

编译桨笃绘

今年11岁的摩洛哥男孩艾萨姆 · 达姆（Aissam Dam）患有先天性耳聋，他在一个无声世界里长大。在离开家乡前，他没上过学，只会用一套自己发明的手势表达想法。2023年，艾萨姆搬到西班牙，他的家人带他去看了一位听力专家，后者提出一个令人惊讶的建议：男孩或许有资格参加基因疗法的临床试验。

2023年10月，艾萨姆在费城儿童医院进行治疗，成为美国第一个接受先天性耳聋基因疗法的人。当然，研究团队术前不知道这次尝试能否真的带来听力，也不知道如果疗法有效，男孩能听到多少声音。事实证明基因疗法很成功，把从未听见过声音的孩子带入新世界。不久前的一次采访中，艾萨姆在翻译帮助下表示：“没有我不喜欢的声音，它们都很棒。”

今年11岁的艾萨姆 · 达姆

选择最容易的单基因突变目标

全世界有数亿人患有被定义为残疾的听力损失，而艾萨姆遭遇的先天性耳聋是一种极为罕见的耳聋形式：由耳铁蛋白（OTOF）基因突变引发。OTOF突变耳聋影响全球约20万人。

基因治疗的目标是用功能基因替换患者耳朵中突变的耳铁蛋白基因。要进一步测试该疗法，医生可能需要数年时间，招募数量更多、年龄更小的患者参与。不过无论如何，艾萨姆这样的成功案例已经为针对各种类型先天性耳聋的基因疗法研发开辟了路线。

艾萨姆参与的试验得到了礼来公司及其旗下一家小型生物技术公司Akouos的支持。研究团队希望最终将研究范围扩大到美国的六个中心。此外，另有四项同类试验（在中国和欧洲）正在进行中或即将开始。

耳铁蛋白基因突变使内耳毛细胞中负责传输声音至大脑的蛋白质失灵，从而引发耳聋。它的特殊之处在于，因其他突变导致耳聋的患者，通常毛细胞会在婴儿期甚至胎儿期就死亡，但OTOF突变耳聋患者的毛细胞可存活数年，他们有足够时间留给基因疗法替换缺陷基因。鉴于此，虽然OTOF突变耳聋并不典型、常见，但科学家认为它是最容易被基因疗法攻克的目标。另一方面，影响听力的突变大约有150种，其中大多数不影响身体其他部位，一部分基因更是耳朵独有。Akouos首席执行官兼联合创始人曼尼 · 西蒙斯（Manny Simons）表示，内耳是一个封闭小空间，在那里进行基因治疗不影响身体其他部位的细胞。

不过将基因导入耳蜗是一项难度不小的挑战。耳蜗靠近头骨中心，是充满液体的螺旋形腔体结构，排列着3500个毛细胞。声音会引发耳蜗中的液体波并刺激毛细胞将信号传输到大脑。每个毛细胞都能对不同频率声波做出反应，帮助人体听到丰富声音。

礼来的基因疗法以一种无害病毒为载体，携带正常的耳铁蛋白基因，通过两滴液体沿耳蜗注入，将新基因传递给每个毛细胞。

最适合的人选

OTOF基因疗法的最大障碍来自患者招募。一方面，先天性耳聋群体往往认为自己不需要治愈，甚至会因自己子女也无听力而欣慰。另一方面，医生一般会给OTOF突变耳聋患者植入人工耳蜗。该设备通过电极刺激内耳听觉神经，使患者能听见声音，尤其是理解语音所需的声音，但它无法提供绝对完整、真实的声音。大多数耳聋婴儿在婴儿期就植入了人工耳蜗，因此不符合试验要求。植入物在一定程度上改变了耳蜗，这可能妨碍研究者对基因治疗结果的解释。

美国食品药品管理局（FDA）允许这一项目开展，但出于安全考虑，要求研究团队先招募年龄较大的儿童（而非婴儿）参与实验，并只对一只耳朵进行治疗。而在美国，项目团队找不到既有父母同意、又未曾植入人工耳蜗还年龄较大的先天性耳聋儿童。此时，来自摩洛哥的艾萨姆出现了。

3年前，8岁的他跟随父亲尤素夫 · 达姆（Youssef Dam）来到西班牙巴塞罗那，他父亲是一位建筑工人。艾萨姆第一次进入一所聋人学校上学，在那里学习了西班牙手语。不久后，他们得知了基因治疗试验的消息。

确定艾萨姆为首选参试患者后，礼来方面招募他接受基因治疗和后续听力测试，并支付了他和父亲在费城的四个月生活费。

西蒙斯表示，没人知道，一个聋了11年的人是否还拥有完好无损、功能正常、能与耳蜗毛细胞通信的神经细胞，甚至没人清楚应当输注多大剂量的新基因。研究人员一直都只通过啮齿动物探寻证据。

幸运的是，艾萨姆的医生表示治疗效果非常显著。父亲尤素夫在接受采访时表示，艾萨姆完成治疗几天后就听到了交通噪声，两个月后进行的听力测试表明他接受治疗的那只耳朵听力已接近正常。

各种耳聋突变都有望被基因疗法解决

不过负责该项目的耳鼻喉科医生约翰 · 杰米勒（John A. Germiller）也指出，无论基因疗法效果如何，艾萨姆可能永远无法理解或表达一种语言了。他解释说，大脑学习口语的窗口期很短暂，从两三岁开始，五岁以后就结束了。

当然，即便患者永远学不会说话，听力也能帮助他们更好地生活，让他们能知道别人试图与其交流，甚至学会读唇。

基因疗法成功帮助艾萨姆后不久，一名来自中国台湾的儿童也获得了安全的治疗。现在费城儿童医院的专家将目光投向更年幼的志愿者——一个来自迈阿密的3岁男孩和一个来自旧金山的3岁女孩，俩人都只在一只耳朵里植入了人工耳蜗，以便另一只可以接受基因治疗。

波士顿儿童医院耳鼻喉科医生玛格丽特 · 肯纳（Margaret A. Kenna）表示，如果礼来公司的耳铁蛋白基因疗法试验被证明安全有效，“大家将对其他导致耳聋的基因也产生浓厚兴趣”。