打开癌症防治全新思路：癌症防治策略不只着眼于清除病变细胞，还应当助力健康细胞取得竞争优势。

在我们的普遍认知里，癌症始于正常细胞的DNA突变。但过去几年间，科学家意外发现：所谓的癌症驱动的突变，在健康组织里也很常见。大约1/4的健康皮肤细胞会出现此类突变。人步入中年时，会有超过一半的食管表面和近10%的胃黏膜被携带癌症驱动突变的细胞覆盖。此外，许多科学证据也表明结肠、肺部、卵巢等多种组织内存在这些细胞群。

携带癌症驱动的突变意味着癌变风险，但这些“不健康的健康”细胞却又不会真正变成肿瘤，为什么呢？科学家正着手解开此谜团。

研究表明，携带问题DNA的细胞周围存在其他含有益突变的细胞，后者的活动或许阻止了前者转向全面癌变。因此不妨大胆推测，促进这些有益细胞生长，可能是阻遏癌症的有效策略。

上述关于癌症的新认知源自对正常组织生长的更深刻洞察。当细胞分裂时，每个子细胞都会携带一组独特的随机基因突变。我们了解到，在食管、皮肤和胃等器官的表层组织里，那些最适应环境的细胞会排挤其他细胞，受排挤者随后脱离组织。癌细胞也免不了这种“大鱼吃小鱼”的淘汰机制。

小鼠实验表明，携带某些“强势”突变的细胞能将具有癌症突变风险的相邻细胞取代，甚至清除体量不足百个细胞的微型肿瘤；这样的资源竞争往往持续数年。癌症驱动的突变常出现于生命早期，而血液样本信息告诉我们，在个体年龄增长的过程中，携带癌症驱动的突变的细胞（包括最终癌变了的）数量会随时间推移起伏波动。有理由认为，帮助那些携带有益突变的细胞变得强势，进而排挤有害突变的细胞会是另一类预防癌症的策略。那么，如何针对性地增强优化呢？

好坏细胞间的博弈

知己知彼，百战不殆。要强化好细胞，不妨先看看坏细胞有多强。

已知有个名为PIK3CA的基因能调控细胞生长与存活，与此同时，它可能发生一种常见的癌症驱动的突变，一旦突变，就会导致组织过度生长。为何突变后就要增生？英国威康桑格研究所菲尔 · 琼斯（Phil Jones）研究员发现，原来携带PIK3CA癌症驱动的突变的细胞会发生代谢变化，并因此挤占未突变细胞的空间。

如果代谢变化与强势地位直接相关，可否尝试——令弱势细胞经历相同的代谢变化，进而变强势呢？

2024年8月，琼斯团队于《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志撰文称：他们通过动物实验发现，如果摄入常用糖尿病药物二甲双胍，小鼠食管内的健康未突变细胞会产生类似PIK3CA突变细胞的代谢变化，进而与后者分庭抗礼。这意味着，二甲双胍成功抑制了PIK3CA突变细胞的生长。与此相对的，当小鼠摄入高脂肪饮食时，有害细胞大量增殖。这与肥胖人群的情况类似，他们体内的PIK3CA突变细胞也更活跃，这表明针对肥胖的干预措施或许也可预防食管癌。

种种研究成果令人鼓舞。但就目前来说，想要摸清全部好与坏的突变，难度太大了。不管是人还是鼠，体内都有数千种不同类型的细胞，每种细胞都具备与其功能相适应的独特分子机制。例如，某个能降低人类食管癌风险的基因突变，放皮肤上就无相同效用了。

问题错综复杂，要求大量的实验室开展验证工作。幸运的是，相关技术进展神速。回看5年前，研究特定基因变异仍依赖动辄培育数年的DNA修饰小鼠；眼下，出动CRISPR基因编辑技术，马上就能给单个细胞的DNA序列特定位点做修改。琼斯博士表示：“我们能于3个月内检测15?000个基因，其中会作更深入分析的目标只有20～30个。”

肿瘤是永不愈合的伤口？

鉴于上述情况，可能有人会问：既然有益突变细胞能天然遏制周边的有害突变细胞，强化有益细胞甚至可用于预防癌症，那么，癌症为何还会发生？那些遭遇肿瘤的病人，其体内携带缺陷DNA、原本无害的细胞怎么就发展至完全成熟的癌性肿瘤了呢？

外部因素很重要：城市空气污染等环境威胁能损伤细胞，与癌症发病率升高相关；许多化学物质也被认为具有致癌性，包括一些常见饮用水污染物和化妆品成分。但直到最近，科学家才更全面认识到致癌物的作用机制。

2020年，加州大学旧金山分校学者艾伦 · 巴尔曼（Allan Balmain）等人报道称，他们从20种已知或疑似人类致癌物中，仅明确了3种会在小鼠体内真正诱发基因突变的化学物质；剩余多数似乎以其他方式促进肿瘤生长。巴尔曼据此推测，或许人类接触的致癌物里有80%～90%并不诱发基因突变。

这些非致突变性致癌物是怎么危害人体的？答案在免疫系统中。频繁接触此类物质可导致慢性炎症，进而促使癌症驱动突变的细胞发展为成熟肿瘤。炎症的本质就是促进机体愈合：通过向受损部位派遣免疫细胞，人体清除刺激物、对抗感染并激发组织生长。但当免疫系统持续应对诸如肺部空气污染颗粒等长期刺激物时，炎症将反过来伤害己方组织，导致肿瘤形成。从这个意义上说，肿瘤好比永不愈合的伤口。

2023年，英国弗朗西斯 · 克里克研究所的查尔斯 · 斯旺顿（Charles Swanton）团队于《自然》（Nature）杂志撰文指出，城市空气污染导致非吸烟者罹患肺癌。他们的小鼠实验证明，空气污染足以引起肺部炎症，进而促使附近携有特定肺癌特征突变的细胞生长成瘤。根据估算，若你身处空气污染严重区域，只需住上3年，那些风险细胞即可进入肿瘤生长阶段。

关于“慢性炎症推动癌症发展”的认知，正推动临床医生重新思考癌症防治策略。越来越多的研究者认为，对抗癌症的最佳方式应立足于免疫系统，而非癌细胞突变本身。首要任务是确定关键的炎症分子靶点。以上述斯旺顿的工作为例，研究团队发现免疫系统释放的白细胞介素-1β会驱动炎症反应，促进肿瘤发展，而针对暴露于空气污染的小鼠，提供阻断白细胞介素-1β的药物，可成功抑制肿瘤形成。

不难想见，新型癌症预防药物将有能力帮助人体更好限制自身免疫系统造成的损害。对于癌症高危群体，包括携带BRCA基因缺陷等致病突变的、有吸烟史的以及曾接受癌症治疗的人士，立足免疫的防治新策略有望带来颠覆性改变。此类新药物针对癌前病变组织，如结肠息肉，又如尚未恶化的乳腺或肺部病变，亦有应用潜力。

资料来源 harvard.edu