闻玉梅
中国工程院院士，复旦大学上海医学院、
教育部/卫健委医学分子病毒学实验室教授

免疫治疗的发展几起几落。从19世纪末法国著名微生物学家巴斯德（Pasteur）研制出狂犬疫苗治疗狂犬病，到医学科学家科赫（Koch）的结核菌素（OT）治疗，再到赖特（Wright）的细菌治疗慢性细菌感染，免疫治疗经历了蓬勃发展。然而，1948年抗生素及药物出现后，免疫治疗进入了下降期。但随着耐药性问题的出现，并由于慢性感染、肿瘤及自身免疫病治疗的需求，免疫治疗现在又逐渐重新变成热点。2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯 • 艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑，以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。他们的研究提供了一种治疗癌症的方法——通过刺激免疫系统原有的能力来对抗肿瘤细胞。

免疫治疗是当今研发的热点

免疫治疗是当今研发的一个热点，是一个有创新发展机遇的领域。近年来，免疫学基础理论及技术有非常好的发展，这些为免疫治疗提供了良好机遇；随着耐药性的增加，如一些肿瘤治疗出现耐药性，以及慢性感染（持续性感染）HIV、慢性肝炎等慢性炎症目前仅靠药物治疗已无法满足需求，科学家们正进一步考虑如何调动机体自身的力量进行免疫治疗；老龄化已经成为我们国家主要的问题，老龄化社会将产生多种疾病，需要治疗方法的多样化；此外，肿瘤治疗的需求日益增加，近年来治疗性单抗、免疫细胞治疗技术的进展等，都使得免疫治疗重新成为当前研发的热点。

免疫治疗的多元化与多功能化

免疫治疗具有多元化、多功能化的特点，它给我们带来了广泛的研发与转化的空间。免疫治疗主要有三种：第一种是免疫恢复，也称为主动免疫，即调动机体自己的能力进行免疫，如治疗性疫苗、CAR-T治疗和促进杀伤细胞功能等。免疫恢复主要依靠自身免疫，因此与个体的自身免疫基础有很大关系，基础免疫的能力决定了能否成功恢复。第二种是免疫补充，也称为被动免疫，即身体没有办法自己产生有效的免疫治疗，只能被动免疫，如通过细胞工程、输入修饰后细胞和抗体等进行补充。第三种是免疫调控，即激活或抑制免疫应答，包括阻断负调控因子与细胞、多种细胞因子如IL-2、IL-12，利用micro-RNA调控等。

细胞免疫治疗是通过对患者细胞免疫状况进行评估后重点设计创新的指标化技术。目前CAR-T等免疫疗法虽然很热，但主要限于血液肿瘤，缺乏在免疫治疗前，对病人本身体内细胞免疫水平（CD4、CD8、NKT、记忆T细胞）的评估。体液免疫治疗聚焦于基于单抗的新型抗体药，重点在Fc功能区的改造与转化应用，如抗体结合基因或核酸治疗等技术。此外，还有一些具有特异性的治疗性疫苗。

那么，我们国家的免疫治疗应该重点针对哪些疾病呢？我认为，我们的免疫治疗必须要有研究的基础，有自己的需求和特色，而不是一味跟从国外的研究方向。比如，以前我国被视为肝炎大国，由于预防性疫苗的出现，我们现在已经摘掉了这顶帽子；还有胰腺癌、脑胶质瘤等难以治愈的，或者目前在临床上尚无有效治疗办法的疾病，都应该是我们的研究重点。

我们现在研究的方向包括基于抗体（单抗）杀伤肿瘤细胞；提高或修饰T细胞活化及杀伤肿瘤细胞功能；肿瘤治疗性疫苗（治疗性疫苗的399种研发产品中有217种是针对肿瘤的）；拓宽现有治疗性单抗的应用，从被动免疫转向主动免疫等。

一般来说，抗体的结构包括Fab段和Fc段，我们以前研究得更多的是Fab段，其对特异性的抗原有结合能力。抗体和抗原，就像钥匙和锁，但是钥匙如果只有“钥匙头”，而没有“钥匙把”也很难把锁打开，这个“把”就是Fc段。最近Fc段也受到了研究关注，过去认为抗原抗体匹配可以引起反应，现在可以把被动的抗体变成主动治疗的疫苗。现有广谱中和性抗体利用Fab段和Fc段组成新型免疫治疗制品，用于艾滋病病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等的研究。

此外，免疫治疗将促进学科之间的交叉，如合成免疫学包括了化学、生物和临床医学等多个领域，从合成生物学拓展到合成治疗领域，将是一个重大的进展。

免疫治疗的个性化

由于免疫治疗的个性化特点，目前免疫治疗最好的疗效只有30%左右，既有宿主的基因组因素，也有免疫应答的因素。CAR-T免疫疗法虽然较热，但主要限于血液肿瘤，并且须个体化实施，难于普遍推广。此外，PD-1、PDL-1等抗体治疗后，少数患者可能出现细胞因子风暴（由于免疫系统被激活到极限程度或失去控制，引起多种细胞因子迅速大量产生，出现一系列副作用，包括连续几天的高烧、低血压等），有一定的风险。免疫在身体里是一个网络，牵一发而动全身，因此做免疫治疗一定要有全面的大局观。现在我们缺乏的就是在免疫治疗之前，对病人本身体内细胞免疫水平的预测、检测和评估以及随访，目前该领域还处于初始阶段，还需要进一步技术研究的支撑。

根据特定需要，通过确定基因修饰的受体可以为患者制定个性化的治疗方案。但目前还有很多方面尚在研究及探讨阶段，联合治疗也更待摸索。免疫治疗不能一哄而上，对其要有深入的了解、长久的知识积累和基础研究的沉淀，才可能有所突破。此外，我们还可以利用已进行的临床研究数据作回顾性研究。例如，乙肝治疗性疫苗，当我们回顾性分析疗效的相关因素后就可以反过来把它当成一种预测的方法。在中国，乙型肝炎病毒最多的基因型是B基因型和C基因型，运用在这两种基因型上的药物是一样的，但是经过免疫治疗后，我们发现B基因型的治疗效果明显更好，表明病毒基因型也可以决定治疗效果。这就是我们在完成治疗得知效果后反过来对于B基因型和C基因型做的预测。

建立与发展完整的免疫治疗产业链

免疫治疗的产值在2017年已经达到了1 070亿美元，到2025年预计会达到1 800亿美元，这个产业在未来会有长足发展。我国应该建立一个完整的有发展前景的免疫治疗产业链。要形成这样一个产业链，首先应该有稳定的基础研究基地，上海做免疫学研究的科研人员很多，也发表了很多好的论文，但是在基础研究与免疫治疗相结合这方面还有所欠缺。其次还需要既有判断经验，又有前瞻性眼光的专家团队筛选项目；需要有资质的孵化单位，有生产经验及较丰厚资金的单位转化出产品；需要对免疫治疗有创新性的审批及监管机制。

今后免疫治疗可能会有什么样的新研究方向呢？我认为，一是可以用糖生物学设计免疫治疗，国内研制的抗老年痴呆药其实就是来源于糖，今后关于免疫的设计也应该是包含糖在内的；二是抗体结构生物学Fc段作用的研究，因为其可以驱动很多其他的免疫调控，所以有时单抗也有一定的效果，并不仅是Fab在和抗原结合，Fc在驱动免疫应答中也起重要作用；三是对合成免疫学需要开展一些创新的研究；四是加强对新型免疫激活与免疫抑制制品的研究；五是对介导免疫制剂的新途径——纳米技术领域进行研究；最后是基于肠道菌群的免疫治疗研究，肠道菌群的修饰对神经活动和免疫的影响是非常大的。

未来展望与思考

上海未来发展免疫治疗，可以从以下几个方面努力：首先，整合上海市企业、科研院所等免疫治疗研发领域的领军人物和优势资源，研究新技术，解决共性瓶颈问题，培养实用型人才，加快具有自主知识产权的免疫治疗的研发、国内外转化和产业化进程，为上海成为国内，乃至国际免疫治疗研发高地与技术转化中心奠定基础；其次，加强免疫治疗与生物治疗相关的原创性研究，重点突破基于抗体与基于细胞的免疫治疗、生物类似物、基因治疗等创新产品研发及临床转化的关键技术和瓶颈技术；第三，研制一批具有自主知识产权的重大产品，加快我国疫苗等生物制品与生物治疗成果快速向临床转化；第四，加强能力建设和人才团队培养，建立“产、学、研、用、商”结合完整的技术链和产业链，全面促进我国生物医药产业转型升级。

目前，免疫的转化是我们的弱点，还没有形成像药物研发这样一套完整的系统，希望未来上海能够在这方面向前跨越一大步，同时把免疫治疗的科技创新链建设得更完整，免疫治疗必将有大好前景！