研究人员期望，血液循环系统中的生物标志物能够帮助更早地发现和更好地监测神经退行性疾病，并可能有助于开发新的治疗方法。

2019年9月，Biogen和Eisai两家制药公司宣布他们叫停了elenbecestat 这种药物的3期临床试验，该药物旨在阻抑阿尔茨海默氏症中amyloid-β的积聚。尽管该药物看起来很有前途，使得公司选择对其同时进行两组三期临床检测，但初步分析认为elenbecestat的风险大于收益，因此不应该将该药物推向市场。分析师杰弗里 • 博格斯（Geoffrey Porges）当时曾对路透社表示，叫停临床试验“相当于进一步解除Biogen公司对阿尔茨海默氏症药物开发的昂贵、痛苦且最终无果的投资”。

Biogen公司的不幸只是众多阿尔茨海默氏症晚期药物研发失败的最新一例而已。6个月前，由于另一种候选药物aducanumab疗效不佳（尽管在进一步的数据分析之后，Biogen公司宣称他们最终将会寻求aducanumab的批准），该公司已经叫停了另一组平行的3期试验。2013年至2018年间，辉瑞、礼来、默克和强生公司均因早期试验结果不佳而终止了3期或2/3期试验。然而，一些阿尔茨海默氏症的研究人员表示，他们认为他们已经在这些坏消息的阴云中发现了一线曙光——这些研究得出的数据暗示未来的工作可能会取得更大的成功。

澳大利亚弗洛里神经科学与心理健康研究所的神经科学家科林 • 马斯特斯（Colin Masters）说，在其中一些试验中，处于早期阶段的阿尔茨海默氏症患者比那些认知能力衰退更严重的患者表现地更好。马斯特斯并未参与这些试验。他补充说：“这表明找到有效治疗方法的关键可能是赶在患者病情发展到一定程度之前进行干预。我们坚定地认为，你必须在认知能力衰退开始之前就采取行动，这样你可能能成功地将认知能力衰退的时间推迟五年，这将是个很大的进展。”

由于最近新检测技术的发展，可以对循环系统中的蛋白质、RNA以及其他分子进行更精确、更可靠的测定，该领域正是希望能做到这一点。利用这些最近几年刚刚出现的分析工具，世界各地的多个实验室现在正在寻找这种疾病的新型生物标记物，以开发能够筛选阿尔茨海默氏症的早期迹象，将其与有类似症状的病症区分开来，或能跟踪其进展的血液检测方法。

华盛顿大学圣路易斯分校的阿尔茨海默氏症研究人员安妮 • 费根（Anne Fagan）说，研究人员的初步目标是找到处于疾病早期阶段的患者并安排他们进入临床试验，而识别能够帮助实现这一目标的生物标志物则是“唾手可得的成果”。进行临床诊断以辅助治疗决策，这可能涉及与试验筛选和监测中使用的或相同或不同的生物标记物，这将会需要更高的准确度——例如，费根可以通过血液检测即可筛查出疑似者。“如果受检者服用过药物，”她说，“那就完全是‘另一场球赛’了。”

临床试验中的生物标记物

阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆类型，其特征是认知能力下降，记忆力日益减退，情绪和行为改变。尽管关于阿尔茨海默氏症的潜在机制仍存在一些争议，但被称为淀粉样蛋白级联假说的这一观点在该领域被广泛接受。该假说指出amyloid-β肽逐渐在神经元之间聚合形成斑块并启动一系列病理过程。这些淀粉样斑块的主要成分是一种称为Aβ42 的amyloid-β亚型。对比健康对照组，在阿尔茨海默氏症患者脑脊液（CSF）中可检测到的Aβ42偏少，可能因为该物质缠结形成了斑块。

为了招募处于疾病进展早期的患者，最近的试验已经初步确定了那些在临床试验中表现出轻度认知和记忆障碍的人，然后根据正电子放射断层造影术（PET）的结果或脑脊液中Aβ42水平降低与否，筛选出那些大脑中同时显示有amyloid-β斑块迹象的患者。但是这个过程很是繁重。一次PET扫描就要花费数千美元，而且只能在富裕国家的主要医疗中心才能进行。虽然收集脑脊液所需要的脊髓穿刺要便宜得多，但该过程很痛苦，在美国医生的诊室里并不常见。一项经过充分验证的血液测试可能会使整个试验登记过程更容易，效率更高，也可能让研究人员能够以低廉的成本对大量健康人群进行筛查，从而在出现哪怕是轻微症状之前就识别出那些最易患阿尔茨海默氏症的人。但事实证明，这项任务颇具挑战性。正如费根解释的那样：”与血液不同，脑脊液与大脑直接接触，因此从脑脊液中检测出病理生物标志物比从血液中检测处要容易得多。”

然而，使用较新的分析技术得出的早期结果显示出了希望。2018年，阿姆斯特丹自由大学医学中心的研究人员使用一种名为Simoa的单分子阵列对一些人的血浆进行了检测，这些人在临床认知测试中评分正常，但在日常生活中出现了记忆和认知障碍。研究人员发现，血浆中Aβ42与amyloid-β最常见的亚型Aβ40显示出低比例时，与发展成可测量的认知障碍和痴呆（包括阿尔茨海默氏症）的高风险相关。

虽然人们从未将血液检测应用于筛查过程，但研究人员已在试验中对某些血源性阿尔茨海默氏症生物标记物进行了监测。例如，礼来公司已宣告失败的solanezumab第三阶段试验，包括在整个试验阶段为了检测Aβ42和Aβ40而从各个患者处采集的血样。费根说，相比仅检测Aβ42水平，（血液中和脑脊液中）两个亚型之间的比值可以作为该疾病更为准确的预测物，因为那些未患有阿尔茨海默氏症但天生Aβ42水平较低的人，通常产生的Aβ40也较少。

在2019年8月发表的一项研究中，费根与她在圣路易斯华盛顿大学的研究员朋友兰德尔 • 贝特曼（Randall Bateman）和同事们报告说，一个结合了血浆中Aβ42:Aβ40比值、年龄和遗传因素的模型，其预测的准确率可达94%，无论PET扫描能否检测到已有的淀粉样斑块，血浆中Aβ42:Aβ40比值对研究对象是否会继续发展成斑块具有高度预测性。其他amyloid-β亚型，比如Aβ38，研究人员也一直在评估它们是否能够反映出淀粉样斑块负担。

尽管研究结果前景诱人，Aβ42:Aβ40比值——甚至淀粉样斑块本身——对于某一特定个体是否患有该疾病仍是不完善的预测因素。这归因于患者之间的不同，以及阿尔茨海默氏症的复杂性。

一种异质性疾病

路易斯安那州立大学的神经学家沃尔特 • 卢基（Walter Lukiw）表示，几十年间的研究已经证明，阿尔茨海默氏症患者的大脑中有淀粉样斑块的堆积，但我们已经明白这种情况有着多种成因。他解释说：“这是一种神经元疾病，（并且）神经元可以通过许多不同的方式被杀死。导致阿尔茨海默氏症进程的因素有很多。”

这些因素之一是APOE ε4，一种参与胆固醇运输的基因变体，也被称为APOE4。这种变体与患阿尔茨海默氏症的风险增加有关：大约一半的阿尔茨海默氏症患者体内发现了至少一种APOE4基因，而普通人群中只有10%~15%的人携带这种基因。年龄也与患病风险高度相关，但当然不是每个活到90岁的人都会受到影响，而且早发性阿尔茨海默氏症的人可能在40多岁时就会出现症状。研究人员还在一些从未出现过阿尔茨海默氏症症状的人的大脑中发现了淀粉样斑块，这表明蛋白质聚集并不总是具有临床相关性。

为了克服异质性带来的困难，伦敦国王学院的神经学家阿卜杜勒 • 海耶（Abdul Hye）强调了根据疾病性质对患者进行分层的重要性。生物标记物应该识别潜在的疾病机制，而不是识别一个人是否属于阿尔茨海默氏症的范畴。“它实际上不是在诊断病人是否患病，而是在判断病人是否有目标病症，”他说道 ，“如果目标病症相同，那么我们可以尽早筛选出它们进行临床试验。”

目前并不缺乏识别不同阿尔茨海默氏症相关病症的候选血液生物标志物。除了amyloid-β亚型的水平和比值外，多个研究小组正在研究总的蛋白以及磷酸化Tau蛋白（p-tau）——一种能够在破坏性神经原纤维缠结中聚集的异常形态的蛋白质。例如，2018年的一项研究发现，血浆中总Tau蛋白水平能够增强一个模型的预测能力，该模型还包括年龄、性别和APOE4等位基因状态，能够更准确地预测健康的人是否有可能在12年的随访期内患上阿尔茨海默氏症。研究人员也在寻找更普遍的神经炎症和神经退行性病变的标志物。

根据瑞典哥德堡大学生物标记研究人员亨瑞克 • 泽特伯里（Henrik Zetterberg）的说法，在过去的十年中，血液样本中蛋白组学分析技术的发展推动了爆炸式的研究，并带来了颇有希望的结果。新技术包括泽特伯里与阿姆斯特丹自由大学医学中心团队合作研发的Simoa（现已商业化），以及灵敏度更高的质谱分析。该领域的研究人员说，一经验证，这些候选标记物很可能不仅用于阿尔茨海默氏症的血液检测，而是会用于多种专业检测。一种或一组生物标记物可能最适用于在症状出现前识别有罹患阿尔茨海默氏症风险的患者；另一种或另一组生物标记物则有助于鉴定那些已经开始表现出阿尔茨海默氏症症状的病人；其他一些则用于跟踪疾病进程；还有一些可用于揭示是什么机制驱动了某一个人的阿尔茨海默氏症进程。

在明尼苏达州罗彻斯特的梅奥诊所研究神经退行性疾病生物标志物的米歇尔 • 米尔克（Michelle Mielke）表示：“当我们试图发现和识别这些生物标记物时，我们也在试图找出它们的去向，在这一点上，关于到底要用这些生物标志物来做什么，我认为我们还没有最好的想法。”

消息人士告诉《科学家》杂志，在血液中发现的许多生物标志物准备用于临床试验之前，还有许多问题有待解决，更不用说应用于临床治疗了。费根指出：“研究人员必须考虑的一个问题是个体差异。人是如此不同，（而且）还有很多事情我们甚至不知道如何控制统计分析。”例如，年龄和APOE4携带者的状态可以改变一些AD生物标志物的水平，而与个体是否患有疾病无关。

此外，纳入更新的、高灵敏度的测定方法以产生可靠的、可跨站点比较的结果，在技术上也存在挑战。宾夕法尼亚大学病理学研究员莱斯利 • 肖（Leslie Shaw）是阿尔茨海默氏症神经成像计划（ADNI）这一项目生物标志物研究部分的共同负责人。他说，该项目是一个多中心的纵向项目，旨在识别AD的生物标志物，目前该项目正在开发血液采集和样本处理的标准方案，以确保这些步骤的差异不会影响检测结果的可靠性。

另外，生物标记物本身的检测也需要被监测以确保其一致性。“作为一个实验室，我们运行着数个国际标准化项目；我们与所有积极参与阿尔茨海默氏症生物标志物检测的公司合作。”他解释道。在泽特伯里看来，对这些项目的迫切需要本身就是朝着可靠的阿尔茨海默氏症生物标志物方向发展的积极迹象。他说：“开发这样的检测方法蕴含着巨大的商业利益，而且每种生物标志物都有多个成熟的分析平台，这让它非常有希望成为一个可行的领域，并最终进入临床应用”。

资料来源 The Scientist

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本文作者肖娜 • 威廉姆斯（Shawna Williams）是《科学家》杂志的副主编。