癌症的起因有它地区上的原因，第三世界国家的居民肝癌发病率甚高，西方国家中以结肠癌和乳房癌的发病率高，而日本人又以胃癌的发病率高等等。这种变异情况大都由于饮食、生活习惯和环境因素所致。因为在许多民族中各代之间癌症的发病率并不相同，且在移民中癌症发病倾向于易于罹患新定居国家多发的癌症，因此人们认为癌症是一种可以预防的疾病。

在西方国家，皮肤癌和肺癌是最常见的癌症。这两种癌的发病强烈地依赖于单一的因素（日光照射和吸烟），以致不必探究其发病机理就能确定其病因。其它常见癌症的发病原因还不清楚，只有最终应用核酸化学技术分辨癌细胞与正常细胞在核苷酸顺序和基因表达上的差别，才可能阐明癌症发生的各个步骤。

实验性致癌作用

用许多方法可在实验动物体上诱发癌症。

最早和广泛应用的方法是在动物身上选一靶器官，使之接触能引起DNA损伤的物理或化学物质。这些物质的致癌能力与其引起位点突变的能力有密切的关系。通常人们推测这种癌系DNA顺序的局部性改变所致。多数情况下，必须在相当长时期中反复使用诱变剂。因此癌细胞的生成涉及一系列变化过程，只在早期阶段与诱变剂和DNA的相互作用直接有关。而后的变化可由其它物质（催变剂）引起，这些物质本身并不是致癌物。有种解释认为癌的“启动”代表突变种的产生，但还需要嗣后的催变阶段，因为有关的突变偶尔可能是隐性的或常有阻抑基因参与。在癌变的一系列过程中，第一阶段的作用极为重要，在有些情况下，极少量的诱变剂几乎能使每个接触的细胞发生癌变。而后阶段的作用非常缓慢。在某些情况下，受启动后子代细胞获得新的表现型，需经10次以上的分裂。

某些病毒感染后也会发生癌症。初看起来，似乎很易解释。这是病毒基因与宿主基因相互作用的结果。然而，自病毒感染到最终出现癌症，需要很长的时间。因此病毒致癌的确切生物学过程尚不清楚。

把某些组织如卵巢或胎盘移植到特殊的部位，可以引起癌症。给动物植入塑料片，在其邻近部位也可发生癌症、这显然是由于细胞失去了相互接触所提供的限制的影响。在这些致癌作用的模型中不大可能是惯常的突变形式在起作用，特别是把移植诱发的癌细胞移回到所要求的部位可以恢复到正常细胞。

在不限制食量的动物体内观察到自发性的肿瘤。在热量摄入略加限制的动物则不发生肿瘤。这种额外热量的致癌机理，尚不清楚。

癌症易感性的遗传学

癌症通常是由化学诱变剂引起局部体细胞突变所致，可以预料，DNA修复的缺陷对常见癌症的发病率有显著的作用，但情况并非如此。实验的病例为着色性干皮病（XP），当参与主要切断修复通路的基因的复制物有遗传缺陷时就会罹患此病。此结果似乎相当于大肠杆菌和鼠伤寒杆菌的UVr突变的作用，因此这些细菌可作为多数化学致癌物质极敏感的试验者。如同这些细菌一样，XP患者的细胞也有DNA切断的缺陷，使他们对多数诱变剂（X线和某些简单的烷化剂除外）的致死作用和诱变作用的敏感性增高10倍以上。此种缺陷的结果，使XP患者对紫外线特别敏感。他们的皮肤癌发病率比正常人高几千倍，常死于恶性黑素瘤。因为这些皮肤癌长在体表暴露部位，可能是紫外线引起皮肤基底细胞突变和皮肤免疫系统辐射损伤的结果。即使XP患者修复缺陷扩展到所有受试组织，明显地影响对许多病变的反应和DNA双螺旋损伤，但它并不增高某些常见致命性癌症（如肺癌、消化道癌和乳房癌）的发病率。由此得出结论，致命性癌症并不是XP患者所不能修复的DNA损伤所致。

Bloom氏综合征的情况也是如此，它也是一种遗传性疾病，显然与某些常见癌发病率增高有关。其分子生物学还不清楚，但是病变与染色体畸变和交换的高发生率有关（但是病人的细胞对各种诱变剂的敏感性并无明显增高）。本病患者的癌症死亡率增高100倍。其它两个遗传性疾病Fanconi氏贫血和毛细血管扩张性共济失调和染色体不稳定有关。患者白血病发病率增高。

人体癌症的染色质组型

约有90%慢性粒细胞白血病患者，第22号染色体与第9号染色体易位，产生一种有特征性的短22号染色体称为费城染色体。一些病例在白血病的早期阶段就可见到这种易位，提示—是这种早期改变使癌前期干细胞不受限制地增殖所致。同样，毛细血管扩张性共济失调患者常有第14号染色体易位的淋巴细胞克隆，这些患者显然常在这些克隆内发生淋巴细胞白血病（有意义的是骨髓瘤和一类淋巴瘤也可表现第14号染色体易位）。这些病例在致癌作用早期阶段染色质组型的特别的改变似乎是重要的。当然，有可能比这更早就已发生了某些关键性改变，使以后产生的细胞常有这些特殊染色体重排。例如在良性脑膜瘤早期阶段常可见到2倍体，只有在晚期阶段才是丢失第22号染色体的特征性细胞占优势。

由此，结论是，染色体的大规模重排通常是癌症发生的关键步骤。

诱变作用和痛症

已清楚地确认，DNA的局部病变可能有致癌作用，如嘧啶二聚体是动物照射紫外线后产生皮肤癌的原因。同样，DNA中O⁶ - 烷基鸟嘌呤的形成显然是某些烷化剂致癌作用的基础，因为癌症往往局限在不能修复这种特殊病变的组织中。简言之，这是一个诱变剂剂量和机体各种修复DNA途径的效能的平衡问题。

虽然紫外线诱致的皮肤癌在西方国家中是种最常见的癌症，但它很少致死，仅占癌症总死亡率的1%。当有关的DNA修复通路有缺陷时（如XP），皮肤癌发病率可增高几千倍。这表明修复系统能保护机体抵御环境中主要的危害。同样，对付X线照射诱发病变的修复通路似乎同样有效，因为各种癌死亡中，仅占1%的死亡可归咎于自然的离子辐射来源。

动物饮食中加入诱变剂往往显示比较有限的反应范围。有些反应性化学物质可诱发食道癌、胃癌，但是多数诱变剂，诱发肝癌。然而，一些国家如美国和欧洲的国家，肝癌仅占癌症死亡的1%；食道癌除了一部分非洲、伊朗和中国外非常少见，在所有工业化的国家胃癌发病率也在下降。因此似乎可能在生活富裕条件下，我们有机会选择饮食、避免严重污染诱变剂的食物，因此能保持在DNA修复通路的能力之内。事实上，即使在发展中国家，接触化学性致癌物质的水平似乎也在多数人修复能力的范围内。例如，在非洲由黄曲霉素引起的肝癌大部分局限在慢性乙型肝炎病毒感染患者。这表明虽然黄曲霉素是已知的某些实验动物最强烈的致癌原之一，但甚至在非洲也不存在足以使正常人群产生许多癌症的浓度。

在我们周围环境中，自然诱变剂是如此之多，幸而由于工业化的结果在本世纪上半叶我们遇到的新的非天然的诱变剂的致癌作用并不比自然诱变剂强。在所有癌症死亡之中，职业性癌发病率可能不到5%。事实上由于突变作用引起的癌症更少。这是因为当今大部分职业性癌由于石棉所致，虽然已知它能产生染色体异常，但它是可以忽视的突变剂。当然与香烟的致癌作用相比，其作用较弱。业已证明这是二十世纪的重要致癌原，约占各种癌死亡数的1/3。但现在一点儿也不了解这种癌是否能归类于诱变作用所致。虽然烟草的浓缩物含有突变剂，在实验性致癌作用它作为一种促癌剂比诱变剂作用更强，然而，如果烟草是一种主要诱变剂话，在XP病人应有某些肺癌的报告。

所有这些论点都是间接的，但他们提示诱变剂产生的比较强烈的ONA顺序的局部改变可能对癌死亡率仅起次要作用。

基因的易位作为癌的一种原因

基因易位可能是位点特异性的（如沙门氏菌和某些锥虫表面抗原的改变）或非特异性的（如不同细菌之间抗菌素抵抗的传递）。

易位是一种遗传调节非常特殊的形式，它能在任一预定的速率按序发生，且与处于各种状态的一种状态的发生有关，是不可逆转的。

如本文前面指出的，已有充分证据表明导致人体癌症发生的步骤可能是基因的易位而不是DNA顺序的局部性改变。因此重要的是找出是哪类外来物质或细胞行为特征可使这种易位的发生率增高。有意义的是，一般的诱变剂似无作用。业已发现在酵母某些可易位成分的移动系自发性的，似乎并不是受常见诱变剂强烈的催化所致。然而，外来的因子能影响易位的速率。例如易位仅是迅速增殖的细菌突变的一个次要原因，但它们在停留培养中是一个突变的主要来源。在试管内果蝇细胞生长导致某些重复顺序的增殖。在果蝇和金鱼草花瓣产生斑驳易位的频率常与温度成反比。肿瘤病毒的整合作用与毗邻的宿主DNA易位有关。最后已知许多诱变剂能引起哺乳动物细胞姐妹染色单体交换和其它染色体细胞相互作用，但尚未搞清楚这些明显的改变到达何种程度在功能上相当于基因的易位。

[Nature，1981年289（29），353]