医学上往往有这样的事情：看来似乎是最简单的课题，实际上却是最棘手的问题。在注射伤寒疫苗吞体验过肿瘤、发烧反应的人，大概都曾感到纳闷：要做到预防这种疾病，为什么竟如此困难？这种疫苗不仅在许多注射过的人身上引起副作用，而且远谈不上完全有效，至少每三年就得注射一次。至于霍乱免疫，那就令人更不愉快了。不仅如此，效果也差，其有效期只能勉强保持六个月。

但是，1982年以来，事情开始了戏剧性的变化。世界卫生组织（WHO）针对这两种有时性命攸关的感染症，公布了有关实验性新疫苗很有希望的研究成果。与以往的皮下注射不同，新疫苗是经口投服。这一点提供了极其重要的可能，使之得以广泛应用于第三世界。无论是配制伤寒还是霍乱疫苗，全都是基因工程的产物，都是对历时一世纪之久的传统方法的飞跃改进；这种传统方法，在配制其它多种普通病症的预防疫苗时至今仍在采用。

这种新方法所以必要，是因为我们提到的疾病与白喉、麻疹、破伤风等不同，这些病可以利用环行于血液中的抗体加以预防。而伤寒、霍乱等多种病原微生物却能直接靠近鼻、咽喉、肠的粘膜。机体虽然拥有防御这种侵袭的手段（其中值得注意的是干扰素），但是，微生物学家承认：要人为地增强此种防御却极其困难。

发现噬菌体的两位先驱首先给防治肠内感染带来了现实希望。从19 14年到1919年，Félix-Hubert d'Hérelle和Frederick Twort开始用噬菌体消灭霍乱菌和赤痢菌；但发现：经口投服的，收效都很低微。他们还多方努力，试图配制与天花、结核、白喉疫苗相同的疫苗，也只得到与预期完全相反的结果。在1950年之前，显然无法逾越种预防方法的生物学障碍。从那时直到今天，几乎看不到有什么进展。微生物学家们消灭了天花，在发达国家还给了麻疹、脊髓灰质炎病毒以严重打击，但是他们为对付伤寒、霍乱而研制出来的最好武器，却只是预防并不完全有效而又有无可奈何的副作用的疫苗。

成为最近对伤寒主攻突破关键的是采用这种病菌“在遗传上有缺陷”的菌株。几年前，从灵长类动物的实验中产生了最初的一线希望，该项实验使用了只有在链霉素存在条件下才能生长的伤寒菌株，在含有此种抗生物质的培养基中培养的菌株，一旦移植到机体内，由于没有链霉素，不久便死去。这种菌刺激猴子产生抗体，实际上保护了猴子使之获得伤寒免疫能力。但是，将它冻干——为了大量培植以便用于人体，按理说这是必要的——以后，菌株却失效了。由于瑞士血清疫苗研究所R. 吉尔曼尼尔（René Germanier）教授研究出一种类似的配制方法，人们才有理由真正感到兴奋。他分离出了Salmonella typhi（伤寒菌）Ty2野生株的双重变异株，该菌株缺少具有决定性作用的酶，因而致命的失去了活力。它被命名为“Ty21”，在口服后进行4 ~ 5次细胞分裂，然后就在“自我损伤”前通过小肠肠壁。换句话说，它在这样一个期间生存，这个期间之长，足以诱发宿主的免疫力，但却来不及产生某些有害的副作用。

在一些国家，新疫苗是装在与碳酸氢钠一起服用的明胶胶囊内出售的，世界卫生组织的塞通（R. G. A. Sutton）和麦尔逊（M. H. Merson）两位博士去年在The Lancets（《柳叶刀》）杂志1983年3月5日一期撰文说，不久的将来，它将能广泛地供应公众使用。世界卫生组织的生物学规格统一专门委员会正在拟定其国际统一标准，以期达到最终的意见一致。

作为对这一根有希望的新预防方法的最早评价，医师们给埃及儿童组投用了三剂口服疫苗，而给对照组服用了假药。在投用疫苗后一年中，服用假药的对照组，出现了7例确凿无疑的伤寒症患者，还有13个很像是伤寒症的病例。而服用Ty21疫苗的小组却1例也没有发现。经过三年后，服用疫苗的儿童伤寒发病率为每1万人中仅0.2人，而对照组则为4.9人。在伤寒蔓延的智利圣地亚哥、正在进行规模更大的检查。

且不谈效果问题，此种疫苗最值得欢迎的特点之一是：有害反应的例子一个也见不到，菌株在发挥作用以后死去，而使它在活着的时候无害，这个办法正如预期的那样奏效了。此外，菌株返回原状产生发病危险的征兆也完全没有出现。实际上，这项研究获得了很大成功。所以，遗传工程学家们已经在考虑：利用这些有缺陷的伤寒菌来预防其他完全不同的感染症。这些菌具有质体，因而存在着这样一种颇为诱人的可能性，即：给它补添可使其他危险病菌的特性显现出来的基因。举一个例子，如能给它加上对霍乱、赤痢担当免疫功能的抗原，那么，它就有可能用来使人体对这些疾病也免疫。可以考虑利用在单一菌株基础上制成的单一疫苗来防治一系列肠道疾病。

另一方面，在霍乱预防方法的研究中，另一种探索看来也很有希望。这个方法是由原在达拉斯的得克萨斯州立大学西南地区医学系、现在大阪大学微生物病研究所的本田武司博士同现在哥伦比亚的密苏里大学Richard Finkelstein博士合作研究出来的。两位科学家培育成了使Vibrio cholerae（霍乱菌）在化学性质上发生变异的变种，该变种被称为“得克萨斯之星”（Texas Star）。与Ty21—样，它是一种活疫苗，可诱发免疫力，但又被设置了障碍，以致不会引起有害反应。其原理是：把霍乱毒性分子的两种成分分开。“得克萨斯之星”与小肠粘膜感受体结合，产生引起免疫力的成分B，却缺少成分A；这种成分A通常会使肠上皮细胞主要的酶失去活性，从细胞分泌出水分，从而成为出现严重霍乱症状——可怕的“米泔水粪便”的起因。

根据世界卫生组织在都柏林召开的讨论会上所报告的实验结果，马里兰大学医学系由M. 列维纳（Myron Levine）博士组织的检查表明：“得克萨斯之星”口服疫苗促使93%的志愿受试者产生了霍乱抗体。两个月后接种病原性霍乱菌时，他们显示了“明显的临床上的预防能力”。这种疫苗虽然在大约1/4受试者身上引起了轻微腹泻，但此外并没有任何有害反应。

当然，这种接受了变异的微生物，也存在着说不定会返回到原来危险形态的极少可能性。为此，美国疫苗研究所所长J. 卡派（James Kaper）博士采用了使这种返祖现象不可能出现的其它方法。他从霍乱菌体内取出产生成分A的基因，而代之以某种非活性基因。经过这样处理的微生物，保持着成分B的基因，1983年内将进行动物实验。此外，还有两种备用菌株正在培育之中，可以认为实现有效的霍乱免疫也已经为期不远了。

霍乱、伤寒、赤痢之类伴有遍及全球的腹泻的疾病是主要的杀人凶手。但是如果有幸运再加上发明的才能，那么，这些屡屡反复出现的病症，有朝一日必将成为仅仅作为历史的陈迹而一去不复返。

[科学（日），1983年第7期]

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* New Scientist前总编辑。——原注