在过去的50年里，化学家们把时间都花费在谋求理解原子间如何相互作用上。现在，他们认识到这是不够的。分子间借助于“弱”力所发生的相互作用比任何人所想象的都要强。

化学正在发生变化，化学家已不再是仅满足于合成新的化合物，对反应机理的研究，或者对原子结合成分子的化学键的阐述。越来越多的化学家正在探求对分子之间的所谓弱相互作用“性质的理解”，对这些性质的研究现在被称作“分子外化学”。

那些相互作用是一种力，例如，这种力使水呈液态，使纤维素的强度超过分子的强度，从而强化了植物细胞的主要支柱。最终，像自然界中无与伦比的酶催化剂的作用，通过核酸进行遗传学复制等动态的分子行为，都能借助这种“弱相互作用”很好地加以理解。

有关分子外化学的知识将使化学家能够超越实验室的工作台而对生物体系进行模拟，还将为化学家的合成技巧提供大量的生物学和医学方面的新用途。例如，以化学原理为基础的新型传感器正处于设计阶段，可将其用于对环境中的百草枯（Paraquat）等同类除草剂的监测。由淀粉得到的简单碳水化合物的用途正在开发，而被用作抗癌药物的高效释放系统。同时，化学家还要利用小分子来执行高选择性的催化功能，然而，目前如此复杂的催化功能还只有结构庞大的复杂酶“独家经营”，许多化工部门非常需要这种模拟技术。

要想理解分子外化学的研究对象，我们首先应该知道分子是如何由其所包含的原子形成的。莱纳斯 · 鲍林（Linus Pauling），两次夺得诺贝尔奖桂冠，且为公认的现代化学键理论的祖师。他曾假定，有三种主要的力起决定性作用，使原子结合在一起。他分别称它们为金属键、离子键和共价键。金属键，仅限于固体金属，与我们此处所谈的无关。

离子键是带相反电荷（+和－）的原子（X，Y）之间静电相互吸引的结果。带有正电荷的离子都称为正离子（X⁺），在溶液中，它们向带负电荷的电极（即负极）移动；类似地，把带有负电荷的离子叫做负离子（Y^-），在溶液中，负离子向带正电荷的电极（即正极）迁移。

由于静电力在所有的方向上都起作用，导致离子键具有形成含X+和Y。的无限三维点阵固体的能力。这些点阵的精确构造是由正负离子填充结合的方式决定的（像盒子中的大理石碎块一样），而离子的体积又决定了装填时的排列方式。

例如，氯化钠是立方点阵格子，因为其中钠的正离子半径近似为氯的负离子半径的二分之一 · 这暗示着，在钠正离子周围只能按八面体型、最多填充六个氯负离子，而且在每个氯负离子的周围，也只能聚集六个钠正离子。这样就构成了一个可以想象为紧密堆积成的立方体正负离子晶格点阵。每个立方体中都有一些正负离子，它们交替地占据着立方体的顶角。对于半径较大的正离子，比如绝离子，在它周围可以填充较多的氯负离子——实际上填充八个，呈现出一个不同的立方点阵形式，在这个点阵中，正离子处于所想象的立方体中央，而立方体的八个顶角都被负离子所占据。但是，处在溶液中时，离子晶格点阵解体，因为正负离子都被溶剂分子包围（溶剂化），此时它们不能再相互结合。

在另一方面，原子之间的共价键是通过共享电子对形成的。从而引起成键原子之间的电子密度升高，这意味着共价键的空间定向性。利用量子理论，化学家能对任意一个特定的原子的性质进行估计，预言由原子向外发散的共价键的方向和数目。然而，共价性质不单产生像金刚石那样的点阵结构，同时也能产生分子化合物，像氮气，二氧化碳，水、苯和葡萄糖等（图1）。

虽然所有上述的化合物都是由相互无联系的分子构成，但它们的物理性质却大相径庭。比如，在常温常压下，氮和二氧化碳是气体，而水和苯是液体（尽管它们不能互溶），葡萄糖却是结晶固体（溶于水，而不溶于苯）。所以，除分子内的共价键外，在同种分子之间，一定存在着操纵分子行为的其他相互作用力。否则，即使处于绝对零度的分子化合物也会以气态形式存在。化学家把这些额外的相互作用力称为“弱的次级力。”这种“弱的次级力”有各种表现的来式。

次级力像离子键力一样，也是由静电作用产生的，然而现在的差别在于，它们是不同分子的原子间作用。而这些不同的分子事实上只带有“部分电荷”（δ⁺或δ^-）。分子中原子之间的价键形成了电子云，部分电荷的本质就是由电子云的变形和波动所引起的电荷不对称分布。

因为部分电荷较小（与一个完整正或负电荷相比），而且，在部分电荷之间相隔的分子之间距离又较大（＞0.3纳米。与典型的碳 - 碳键键长相比）。所以，在相邻分子的原子间这种次级力一定很微弱，它们的最大值也仅能达到一个“真正的”共价键键能的5 ~ 10%。但是，次级相互作用是有累加性的，也就是说，仅由这种作用产生的结合能总值，对于较大的分子来说可能经常是相当大的。对一些非常大的分子，如聚（1，4－苯撑）[(C₆H₄)_n］和纤维素[(C₆H₁₀O₅)_n］，（见图1），它们的总次级力远远超过本身共价键的键能。化学家通过对这类大型聚合物加热，在远未达到其熔点之前，对它的有关分解性质进行观测，结果证实了前面的说法，即总的次级力远大于共价键的键能。化学家当时就意识到，在次级非共价的结合能力由于受热而丧失之前，加热所提供的动能就使聚合物中的初级共价键逐渐断裂了。

次级相互作用支配着人工高聚物的结构和物理性质，在有生命的体系中，次级作用对分子的功能也是十分重要的。例如，遗传信息的表达，核酸的复制机能，免疫响应，酶的催化以及药物和特定的靶部位的相互作用等等，……所有这些作用最终都可被归结为一个分子对另一个分子的识别。分子需要经过大量的次级相互作用的匹配才能完成互相识别。这种相互识别引出了某一分子与另一分子“反应”的概念，此处的“反应”不经过通常所发生的一、两个共价键的形成或断裂方式，而是经过很多非共价键相互影响（即“弱”力）的累加作用来完成的。

接受体分子，或称之为“主体”（host），其形状通常是凹形的，它具有一种独特的电子特性，即在其表面能提供大量的活性中心。通过两个永久偶极分子间作用，一个永久偶极分子与一个非极性分子间作用，两个非极性分子间的“色散力”，一个富电子分子与另一缺电子分子间的电荷转移以及氢键等弱相互作用的各种组合，“主体”凹表面的潘性部位与底物，或称之为“客体”（guest）的分子凸表面上的相应匹配部位发生作用。换言之，主客体分子间的相互作用具有互补性。

其中，有一个最初发现的最简单的分子接受体例子，就是叫做18 - 王冠 - 6的环状多醚（简称18C6），它无需由天然来源中提取、化学家可以在实验室里利用合成得到。一位曾在维明顿城（Wilmington，位于德拉瓦州北部）杜邦公司工作的化学家查尔斯 · 皮德森（Charles Pederson）首先发现了这个由18圆环组成的分子。环上包括12个碳原子和6个氧原子，从整体上看，是一个以三个原子为重复单元围成的环。由于该分子的整体结构呈皇冠的形状，而且环上的各个氧原子都带有部分负电荷，因此，18C6能和各种各样带有正电荷或者电中性偶极的质体结合，很容易生成由非共价键结合的“化合物”，可称之为“结晶加合物”。

其中的一些加合物已经找到了用途，例如，用于金属混合物的分离。可通过首先把金属转化为相应的氨络合物，在水溶液中将铜和钴分开，铜的氨络合物[Cu(NH₃)₄(H₂O)]²⁺能和18C6形成极为稳定的加合物，而钴的氨络合物[Co(NH₂)₆]³⁺保留在溶液中。

当分子接受体的体积和复杂程度增加时、其形成非共价键的能力一般是增强的。这就出现了接受体和作为底物的分子以多种方式发生作用的可能性。例如，在图2和图3中所表示的大环多醚，二苯并30 - 王冠 - 10（DB30C10）的环上原子总数为30，其中有10个氧原子。它能通过形成N-H…0氢键与铂的络合物[Pt(联吡啶基)((NH₃)₂]²⁺（见图4）结合。DB30C10也能通过分子中的富电子苯环向铂络合物中缺电子的联吡啶单元转移负电荷，从而与该络合物结合。这种行为称作电荷转移相互作用。但是为了发生这样的作用，DB30C10一定要扭曲成马蹄形，然后覆盖在铂络合物上，X - 射线结晶学揭示了这一特征，但有趣的是这种结构只能存在于溶液中。

有关上述性质的应用前景，对全世界的化学家都颇具魅力。例如，可以利用其改进或增强像杀草快（Di-quat）和百草枯（Paraquat）（见图4）等联吡啶类除莠剂的除草性能及毒理性质。当这两种除莠剂被包夹在适当的冠醚中时，其效力极佳，因为它们都是效率很高的电子中继转移体，也就是说，它们都很容易接受电子并能方便地释放出去。在生命有机体中，控制细胞代谢的蛋白质也具有这种机能。而联吡啶型除草剂恰是通过使这些代谢途径“短路”以发挥作用的。因此，它们对大多数的生物有致死作用。非常凑巧的是，某些光化学太阳能装置的元件恰好需要这种电子中继性质，从而，百草枯作为一种电子中继物被一些研究太阳能的科学家普遍接受。当百草枯嵌合到冠醚中时，其电荷中继效率明显提高，因此，被用于开发太阳能的光化学领域。由于看到了杀草快与前述铂络合物在结构上的相似性，我们开始循着这条思路考虑问题。DB30C10是否也能把杀草快包含起来？确实可以。

呈马蹄形的杀草快－DB30C10加合物是橙黄色的，此处使加合物呈色的强电荷转移相互作用与本文前面提到的DB30C10和铂络合物间的作用类似。如前所述，X - 射线结晶学也揭示了主客体之间的C-H…0氢键及N⁺…0静电相互作用。

要把像杀草快这样的客体分子包裹起来，DB30C10必须作大幅度的形态改变。如果能把主体分子设计成结合时所需要的形状（或构象），并能成功地实现之，那将会出现什么情况呢？那时主体能为其客体提供一个较好的空间位置吗？回答是肯定的，通过在DB30C10的两个苯环间引入一个桥链，我们可以得到分子DB30C10-(CH₂O)₂C₆H₄（见图2）。占位分子模型（Space-filling molecular models）（这种模型表示在分子中，原子占据各个空间位置的情况，与通常熟知的球棍模型不同，球棍模型旨在描述原子之间的价键）表明，这种刚性较大的新冠醚在容纳杀草快分子时只需要极小的构象改变。光谱学数据证实，在形成结合较强的加合物时，所增加的刚性确实能反映出来。

我们前面提到的百草枯作为杀草快的姊妹除莠剂，在农业方面的使用远比杀草快普遍，其在太阳能转化方面也找到了非农药用途。从而，为我们提出了新课题，主攻方向是给百草枯找一个可由合成得到的分子接受体。DB30C10和DB30C10-(CH₂O)₂C₆H₄已被证明对杀草快的结合具有惊人的选择性，但其与百草枯却不能生成加合物。这在不久前还是一大难题。我们合成并试验了很多类型的外源性分子接受体，但它们都不能与百草枯结合。然而，在研究工作中往往出现这种情况，当答案摆在面前时，却原来简单得令人难以置信。

我们所发现的可以包含百草枯的接受体是一个与DB30C10很接近的同类化合物，其名称为双对位苯撑34 - 王冠 - 10，简称BPP34C10（图2）。该化合物也能和杀草快结合，然而，对于BPP34C10来说，最值得注意的是它能在很少甚至不改变其构象的条件下与百草枯结合（见图5）。

已有的经验告诉我们，对于像DB30C10类型具有挠曲性的接受体，在它与底物分子结合之前总是向内塌陷，换句话说，接受体本身会把其中空位置填满。所以，在未包含底物的受体和受体 - 底物加合物之间，在形状上会出现很大差别。那就要求在生成加合物前，接受体必须先腾出其中空位置。然而、这个新的挠曲性接受体BPP34C10却不发生塌陷，对百草枯的结合几乎没有丝毫变化。至于它为何以如此特殊的方式作用仍然是一个谜。以上结果加上另一些未预料到的结果出现，迫使我们对结合形成加合物的有关弱相互作用方式的基本假定进行复查。但不必大惊小怪，因为当有新的材料揭示出旧理论的欠妥之处时，恰好标志着实验化学所处的蓬勃兴旺状态。与此同时，威尔斯大学理工学院的伦 · 托马斯（Ron Thomas）正致力于设想把DB30C10和BPP34C10作为一种化学传感器，用于监测和测定环境中的杀草快和百草枯的浓度，并对这种设想的实现可能性进行估价。

我们可以在接受体内引入刚性，像在DB30C10-(CH₂O)₂C₆H₄中那样，以克服挠曲性的接受体自身塌陷，不需要在结合之前将受体绷紧了。这意味着可以接纳结合力较弱的底物。一种叫做环糊精（Cyclodextrins）的水溶性碳水化合物，其类型与前述的接受体完全不同，当它被用作接受体时简单地证明了上面的观点。环糊精能和抗癌药物结合，在对癌症的治疗方面可能导致较好的化学治疗方式。

α - 环糊精（α-CD）是一种以碳水化合物为基础的接受体，它是利用微生物作用由淀粉中制备的，由六个头尾相接的环形葡萄糖组成（见图2）。由葡萄糖生成的环状分子具有刚性的内部空腔，利用该空腔可以接受各种各样的不同化学质体。近来发现，有些过渡金属的络合物可落入α-CD的空腔中，其中一个铂络合物的接受体 - 底物加合物正被试用于对某些癌症的治疗。

这段特殊的经历是从对顺铂（Cisplatin）（图4）的研究开始的，该化合物已被化学疗法试验证实是有效的抗肿瘤药物。几年来，顺铂（与其他药物配合）一直用于治疗睾丸癌和卵巢癌并很奏效。虽然顺铂为患有上述两种癌症或其它肿瘤疾病的病人明显地带来生的希望，但由于该化合物会引起肾功能损害（肾毒性），有的患者不能坚持整个疗程的服用。因此，有很多顺铂的类似物由于具有抗肿瘤药性且肾毒性较小而被筛选出来。其中碳柏（Caboplatin）是当前最具有临床意义而令人鼓舞的，它对肾的危害极小，但对卵巢、睾丸及微气囊（small-cell）肺癌是有效的。然而，碳铂也有其缺点，难溶于水，故不易通过血液和淋巴系统输送到全身。

但是利用α-CD却可不费力地解决这个问题，因为它能和碳铂结合，使得该药物在水中溶解度增加10倍以上。α-CD和碳铂通过与NH₃配位基形成氢键和利用空腔包夹碳铂分子中的有机部分两种作用结合起来，而且后者更重要。这意味着采用无毒性的药物释放系统（α-CD）可以使药物更易于控制和吸收，已经证实此加合物的药效不阼碳铂本身固有的差。

在三维空间，碳所形成的化学键是以四面体构型排布的，所以大量的有机化合物像左右手一样成对地存在，它们彼此间具有相同的对称性关系，通称其具有手性。很久以前，自然界选择了一些成对有机化合物中的单一手性形式，并且只有如此，才构成了我们目前的生动世界。

生命进化的结果导致只有手性（或“手征性质”）合适的分子才具有生物活性，而相反“手征性质”的同一分子或异构体则不是无活性的就是纯粹致死的。例如，某些抗菌素的药效正在于它们能把手性相反的分子片断嵌入内部，而这种分子碎片恰好是微生物所要利用的。通过这种作用彻底摧毁了该种微生物进行生物合成途径的某些必须基础，借此消灭之。

人用医药、畜用药物、农业以及食品工业等方面对具有适当手性的分子的需求量日益增加。是否有可能利用受体 - 底物结合原理设计人工酶，以满足这种不断增长的需求呢？我们也获得了肯定性答复。

在目前我们讨论过的受体与底物结合的例子中、都未涉及到在传统观念上有共价键生成或断裂的进一步化学反应。但如果我们想把合成的接受体发展为人工酶，就必须使它们做到这一点。天然存在的酶通过首先以其活性部位与底物发生非共价结合而起作用，然而，对于高效率的催化反应来说，其中酶与底物的任何结合都具有专一性，并且在最终产物中能保持底物的“手征性”或手性、非共价结合不过是个序曲而已。化学家所面临的挑战不仅是模拟酶促反应的专一性，而且需要对酶的引入手性能力加以模拟。

一个解决的办法是合成在概念上和酶类似的同类物质，其规模相对较小，仅是天然酶的一小部分，但使它具备酶的许多特点。例如，手性冠醚，四苯基18 - 王冠 - 6（TP18C6）（图2），它具有能与易溶于水的分子结合的极性内腔（这种内腔是亲水的或好水的），另一方面，冠魅分子的外壁是非极性的，分子作为一个整体来看，可以溶于疏水（厌水）的有机溶剂中，此外，分子还具有手性。这意味着，即使底物分子是扁平的且是对称的，也大多是以单侧与TP18C6结合。所以，当这样的分子与TP18C6发生结合时，反应也会倾向于生成具有单一特定手性选择性的产物。

例如，把酮（其中含有碳原子和氧原子之间的双键）还原为醇（与水相似，好像水中一个氢原子被一个碳的有机片断所代换，比如乙醇，C₂H₅OH），这在有机化学中人人皆知 · 在精细化学制品生产的整个过程中，无论该产品用于医药还是其他方面，酮还原为醇的反应是一个重要的中间步骤，尤其对于医药用途，生成手性分子的意义是显而易见的。

在某一反应中，当酮，此处为乙酰基苯，被还原为相应的醇，即甲基苯基甲醇*时，产生左手和右手异构体为1：1的混合物。但在TP18C6与乙酰基苯（底物）及还原剂结合时，其本身就起了人工酶的作用。此处的还原剂是硼烷分子，它和氨分子以共价键相联。TP18C6通过不对称的静电作用将还原剂束缚在其极性内腔里，底物和还原剂在TP18C6中的结合方式意味着，酮是从一侧优先被还原的。本反应预计95%以上的产物为单一手性形式的醇（见图6）。

此处有趣的是这种还原剂的作用方式与自然界本身存在的还原剂，与之相比大很多的辅酶（CoⅡ）完全相同。所以，在本例TP18C6对底物与辅酶的反应过程，模拟了酶结合底物和控制手征性的功能。在另一个工业生产上很重要的反应中TP18C6也被用作人工酶，对强力杀虫剂生产的手性中间步骤起不对称催化作用（图6），这里的氰化物负离子作为“辅酶”与钾离子通过静电作用结合，然后被Tp18C6束缚在不对称环境中。

未来的发展前景如何呢？随着我们对分子外化学知识的不断积累，总有一天合成出能够复制其本身的分子（对DNA合成的模拟），并使分子间可以发生信息交换。材料科学也将随之发生巨大变革，同时，可能出现的“第六代”分子计算机（不是由半导体材料的基片，而是通过分子运行——最终的微型化）将会把今天的计算机淘汰到石器时代去。因此，到本世纪末，经典的共价键化学只能作为探索非共价键的并且拓宽了视野的化学的媒介物，而那时的化学超越了分子的范围而跨入了令人振奋的新科学技术领域。

[New Scientist，1986年5月1日]

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（*）此处为衍生物命名法，按系统命名法为1 - 苯基乙醇。