遗传学家和基因工程师正在致力矫正

人体免疫系统滋生的各种疾患：其中之一就是人体自身免疫系统出现功能失调和恶化导致的风湿性关节炎。美国匹兹堡大学医学院科研小组率先尝试的新迆基因疗法将为数以百万风湿性关节炎患者带来福音。

人体关节组织构造与异常病变

人体关节组织是由骨骼、软骨、滑膜组织和一个充盈液体的中空腔体构成的。如在膝关节中，强劲有力富于弹性和韧性的软骨支撑着股骨和胫骨顶端；软骨被一层称为滑膜隔板的薄膜所覆盖。滑膜隔板中贮藏的液体用以润滑关节和保持其平滑地运动。一般来说，人体正常健全的关节就是如此构造和运动的。然而风湿性关节炎在关节处剧烈发作表明关节组织中已发生可怕的异常病变。

虽说风湿性关节炎不会致人死命，但是它一直是—种众人恐惧的顽恶疾病：症状表现为体内呈现一种原因不明的破坏性异常病变，突如其来地向身体各处关节发起全面攻击。关节相继隆肿和发炎；随之病情恶化，附着关节上起缓冲作用的软骨组织完全被摧毁；导致裸骨相互摩擦并使患者长期处于剧痛折磨之中。有鉴于此风湿性关节炎已成为实施基因疗法首选非致命疾症，据悉首次人体临床试验将于近期由美国匹兹堡大学医学院科研小组开始付诸实施。此次试验性初期治疗旨在测试治疗的安全和可行性。眼下对于美国2,000,000多万仍处于疾病煎熬的患者来说，无疑是一件企盼多年鼓舞人心的消息，虽然预期疗效尚难揣测，但是新型基因疗法诱人的前景足以使他们感到宽慰了。

匹兹堡大学医学院科研小组负责人分子遗传学家保罗 · 罗宾斯指出：“风湿性关节炎通常表现为关节中出现一种异常免疫反应，它属于一种自身免疫系统疾病，如膝关节中胶原错误地接纳了某种物质对异常干扰产生的各种不良反应。”

这种反应迅猛异常危害严重。大量血细胞涌入关节腔体，造成关节隆肿膨胀。同时滑膜细胞开始迅速再生繁殖，在关节中生成良性肿瘤状衍生物 :软骨受挤压开始断裂从而丧失其修复功能，罗宾斯断然指出：“由于软骨丧失作用，最终危害到骨骼使裸骨互相摩擦。一旦病情发展到这一地步，患者别无选择只有实施关节移植——植入人造关节或作关节牵合手术。”牵合断骨以利消除风湿性关节炎产生的摩擦阵痛以及恢复关节的灵活性。

探索新途径，启用新疗法

确切地说，医学界目前对风湿性关节炎致病的诱因尚未查明。不过迹象显示几乎所有症状都与关节中细胞活素过度分裂有关——特别是免疫系统信使分子中一种称为白细胞间素-1的细胞活素。罗宾斯与生物学家克里斯 · 埃文斯确信最有效遏制疾病蔓延的方法是阻断白细胞介素-1进入受感染的关节，他们认为最行之有效的治疗方法是采用自身免疫系统对付这种疾病所产生的同种化学物质：白细胞介素-1受体阻抗蛋白，简称1RAP，他们推测1RAP附者同类受体分子上使白细胞介素-1进入细胞中就会产生奇效。当所有受体被1RAP吞噬后，白细胞介素-1便不能侵入细胞和传递逆转信息了。

罗宾斯和埃文斯认为患者各关节中滑膜细胞所产生的1RAP不足以抑制过量白细胞介素的恶性蔓延。唯有不断补给1RAP才有助于缓解病情。从目前试验性治疗现状来看，确有其它研究人员通过向关节中注射1RAP在消除病状方面取得了成功。但罗宾斯俨然指出：“由于患者每天都需要补充1RAP，而日复一日不断向关节中注射1RAP是相当痛苦的，实际上是不可行的。”

罗宾斯和埃文斯研究后认为，使更多1RAP进入关节更有效的方法是让更多的1RAP基因导入关节。随着大量增殖基因源源涌入，患者自身细胞就会产生更多的1RAP。基于这一设想他们准备对6名风湿性关节炎晚期患者实施新型基因治疗。

基因疗法试验及前景展望

匹兹堡大学医学院科研小组称入选手术患者需要进行2次手术治疗：1次为膝关节移植，此前还要进行另一次其它关节外科手术诸如腕关节牵合术等。首轮手术中患者关节中的滑膜细胞将被全部摘除后送往科研小组研究。研究人员再将细胞与一种无害的反转录病毒接触使之亲合以便在其中对1RAP基因进行嫁接改造。他们的主导思想是一经接触反转录病毒就会将其遗传物质嵌入滑膜细胞的DNA中——由此形成以转录病毒为运载工具附着1RAP基因的治疗方案。一俟基因改造顺利完成，滑膜细胞便自主开始在关节中产生更多的1RAP。

关节移植手术前一周，6名手术患者自身的滑膜细胞将被注射到膝关节中。他们的一些关节将获得载有1RAP基因细胞，而其它关节仍获得未经改造的细胞并以此作为一种鉴别控制机制。罗宾斯指出：“1周后，患者关节被取出后送往实验室科研人员手中以获得关节中滑膜细胞，软骨和其它组织样检，然后再植入人造关节。

随后罗宾斯与埃文斯合作分析这些样检，以求发现1RAP诱发一系列变化的证据。他们对此次试验成功的把握坚信不疑，因为此前在野兔体内进行的多次同类试验疗效显著，6~7周内1RAP几乎完全扭转了这种疾病的所有症状，侵蚀关节的血细胞数量锐减至半；滑膜细胞的增长速度明显放慢I软骨也不再断裂甚至又开始恢复其正常功能。更令人吃惊的是，整个治疗过程呈现转机似乎处于自主调控状态：目前虽然对其机理尚不十分明确，但是观测显示注入的滑膜细胞在关节中产生的大量1RAP显然是关节所急需的，在发炎关节中疗效十分清楚。

尽管动物试验效果良好，他们对人体测试仍持审慎姿态，他们并不急切看到患者在接受1RAP基因治疗仅一周就出现病情大幅度扭转。如实地说，由于首批患者膝关节害损严重必需移植人造关节，因此即使手术成功也难以恢复原状，在某种意义上与其说他们在接受基因治疗还不如说是在为成千上万名早期风湿性关节炎患者提供治疗依据，看来后者才有可能从有效的基因治疗中完全康复。

罗宾斯展望说：“从根本愿望来看，我们已经能够使细胞中遗传物质得以基因改造后再植入患者病灶中治疗疾病并能够使蛋白质在生物学激活水平上得以表达。如果一切努力都如愿以偿，如果患者体内不会出现各种异常反应和副作用，那么这就是一次成功尝试的良好开端。

[Discover，1994年10月]